2017年中國精神分裂癥生物學研究進展

劉登堂*，岑海欣，江開達，徐一峰

1．引言

精神分裂癥是一種慢性腦部疾病，其病因及病理機制未明。近年來，國內外圍繞精神分裂癥的腦結構、腦功能及遺傳學進行了大量研究，腦影像學研究發現精神分裂癥存在腦結構、功能及網絡異常[1-5]；全基因組關聯研究（genome-wide association studies, GWAS）揭示一些新的風險基因位點[6]，并且國內學者發現漢族人群存在某些獨有的易感基因位點[7]。本文重點介紹2017年中國精神分裂癥的腦影像學、遺傳學及免疫學研究進展，同時簡單介紹了精神病高危綜合征及物理治療研究進展。

2．精神分裂癥的腦影像學研究

應用神經影像學技術研究精神分裂癥是國內2017年最為活躍的研究領域，國內主要研究團隊均對精神分裂癥進行了系列研究。具體研究方法學包括：(1)靜息態功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)以及基于靜息態的功能連 接，(2)彌散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI），(3)遺傳影像學(imaging genetics)研究。

2.1 靜息態 fMRI研究

靜息態fMRI研究要求被試安靜地平躺在MRI檢查床上，通過測量血氧水平依賴效應（blood oxygen level dependent, BOLD）的低頻振蕩信號來了解大腦神經元活動及其功能狀態[4]。Li等對缺陷型（以陰性癥狀為主）精神分裂癥（deficit schizophrenia, DS）及非缺陷型精神分裂癥（nonde fi cit schizophrenia, NDS）進行了比較研究，結果發現兩類患者的右側梭狀回、雙側小腦后葉及殼核均存在大腦自發性活動異常，其中，DS患者右側島葉的低頻振幅（amplitude of low frequency fl uctuation, ALFF）明顯增高，ALFF與感覺門控的S2-P50波幅呈正相關，而NDS患者右側顳中回ALFF明顯降低，ALFF與P300的P3b潛伏期呈負相關，研究者據此提出缺陷型精神分裂癥的右側島葉、非缺陷型精神分裂癥的右側顳中回可能與精神分裂癥患者對時空信息的處理缺陷相關[8]。Guo等創新性地將基于家庭對照設計（family-based case-control design）與基于健康志愿者對照設計結合起來研究,發現相對于健康對照者而言，精神分裂癥患者及其未患病同胞的左側后扣帶回/楔前葉區域均存在低頻振幅比率（fractional ALFF, Falff）增高；相對于未患病同胞，首發精神分裂癥患者的運動和低水平感覺處理區域（包括楔前葉）的等位連接（homotopic connectivity）降低[9-10]。

趙靖平團隊對青少年起病精神分裂癥（adolescent onset schizophrenia，AOS）患者進行了系列研究，發現首發、未用藥AOS患者的左側小腦VI區、右側額下回/島葉區域功能連接強度（functional connectivity strength, FCS）增加，并且右側額下回/島葉區域FCS變化與PANSS一般精神病理分呈正相關[11]；同時還發現AOS患者兩側大腦半球感覺運動網絡的交互作用減弱，該結果與成年起病精神分裂癥患者具有相似的缺陷模式[12]。該團隊進一步分析了全腦的長程與短程功能連接（long and short range functional connectivity），結果發現AOS患者的默認網絡（default mode network,DMN）和突顯網絡（salience network,SN）均存在長程和短程功能連接異常，支持解剖距離異?？赡芘c腦網絡的功能連接異常相關[13]。此外，該團隊利用局部一致性（regional homogeneity, ReHo）分析方法發現AOS患者的內側前額葉、左側顳上回及中央旁小葉、右側中央前回及頂葉下部等腦區存在局部連接異常,提出將內側前額葉、左側顳上回及右側頂葉下部的ReHo值變化作為AOS患者的生物標記（靈敏度88.24%，特異度91.89%，準確度90.14%）[14]。上述研究提示AOS患者存在腦功能及功能連接異常，支持精神分裂癥的神經發育異常假說。

抗精神病藥物是精神分裂癥的主要治療手段，而目前藥物對精神分裂癥患者腦功能及功能連接影響未明。Li等發現首發精神分裂癥患者服用非典型抗精神病藥物（奧氮平、氯氮平、阿立哌唑、利培酮、喹硫平或氨磺必利）1年后，左側顳上回功能改善，左側顳上回-前額葉功能連接增強，并且上述變化與陰性癥狀改善相關[15]；Guo等發現未服藥的精神分裂癥急性期患者經奧氮平治療6周后感覺運動環路（sensorimotor circuits）功能連接增強，治療6個月后DMN功能連接增強，而左側顳上回功能連接減弱，并且奧氮平對精神分裂癥患者的長程與短程功能連接、等位連接異常均有調節作用[16-17]。陳峰等研究發現未服藥的、首發精神分裂癥患者經第二代抗精神病藥物治療3月后，雙側楔葉的ALFF較治療前升高，左側前扣帶回ALFF降低[18]。

2.2 彌散張量成像（DTI）研究

彌散張量成像利用擴散權重脈沖序列來判斷水分子的擴散張量從而顯示腦白質內神經傳導束走向，實現對白質纖維束的損害程度及范圍的判斷，利用DTI數據可以構建結構性腦網絡[19]。近年來，隨著圖論(graph theory)等分析方法的應用，腦連接組學發現大腦中存在相互緊密連接的節點，這些節點相連構成中央rich-club組織。早期有學者提出Rich-club由大腦雙側額頂部，包括楔前葉、額葉上部、頂葉皮質以及皮質下區域包括海馬、丘腦和殼核共同組成，這些腦區不僅為大腦中央區域，且相互連接非常緊密,rich-club是整個大腦信息交通的集中點，其損傷比任意一個腦網絡損傷所導致的大腦功能受損高出2倍以上[20]。研究發現，精神分裂癥患者rich-club組織受損，richclub連接密度下降，且上述改變與患者全腦功能減弱有關[21]；精神分裂癥患者未患病同胞rich-club連接較健康人有所下降（未患病同胞下降7.9%，精神分裂癥患者下降19.6%），提示rich-club連接損傷可能與精神分裂癥遺傳易感性有關[22]。

國內學者也做了相關研究，Zhao等對精神分裂癥患者、未患病父母及正常對照進行DTI掃描，發現精神分裂癥患者及未患病父母的rich-club節點和非richclub節點之間的支線連接強度下降，且未患病父母的支線連接強度變化與詞語流暢性測驗分數呈正相關，結果支持rich-club組織缺損可能與精神分裂癥的易感性有關[23]。

一些學者將DTI與精神分裂癥的認知缺陷癥狀結合起來進行研究。Zhao等研究發現未服藥、首發精神分裂癥患者的左側胼胝體枕部及壓部、左下額枕束及左下縱束區域白質損傷與面部情緒感知缺陷相關[24]。姚晶晶等發現未服藥的、首發精神分裂癥患者對正性情緒及負性情緒的識別均存在缺陷，并且情緒識別缺陷與額葉白質纖維損傷相關[25]。夏艷紅等對兒童精神分裂癥患者研究也發現胼胝體體部、扣帶束及左上放射冠的FA值降低與認知功能損害具有相關性[26]。

2.3 遺傳影像學研究

遺傳影像學將遺傳學及腦影像學技術結合起來，探索基因變異對腦結構、功能及行為的影響。已有大量遺傳影像學研究發現基因變異對精神分裂癥的腦結構存在影響，包括灰質體積（ACNA1C, NRGN, TCF4與ZNF804A ）、腦室容量（TCF4）、大腦皮層折疊（NCAN）及厚度（ZNF804A）、白質完整性（ANK3與 ZNF804A）、白質體積（CACNA1C 與 ZNF804A)和白質密度（ZNF804A）等[27]。也有研究發現精神分裂癥風險基因與功能連接異常相關，如任務態下背側前額葉-海馬、前額葉-頂葉連接，前額葉內部、前扣帶回-背側前額葉連接，海馬-頂葉、腹內側前額葉-海馬連接，杏仁核-前扣帶回/內側前額葉連接與靜息態下DMN內部連接[28]。李靜等發現精神分裂癥易感基因（CSMD1）rs17405197位點多態性與精神分裂癥患者腦灰質體積及詞語流暢性測驗成績顯著相關，提示精神分裂癥患者的認知功能障礙可能與CSMD1基因對患者腦灰質體積的影響相關[29]。Zheng等發現精神分裂癥易感基因（ALDH2）Glu504Lys位點突變與精神分裂癥關聯，并且與海馬-前額葉功能連接異常相關[30]。

3．精神分裂癥的遺傳學研究

精神分裂癥被認為具有遺傳傾向的疾病，遺傳度較高。李志強等進行了精神分裂癥全基因組關聯分析，并結合精神疾病基因組學聯盟（Psychiatric Genome Wide Association Study Consortium, PGC2）的最新數據開展跨種族的薈萃分析，結果發現有顯著差異的精神分裂癥風險等位基因在不同種族之間的方向呈現一致性，跨種族分析發現有113個風險基因位點，其中30個基因位點是新發現的，而4個基因位點（rs2073499、rs7757969、rs4479915、rs11534004）僅存在于中國人群中，此外，發現中國人群中精神分裂癥與重性抑郁障礙之間存在顯著的遺傳相關性（rg = 0.43, p = 5.87 ×10-8）[7]。不少學者進行了跨種族分析研究。岳偉華等對漢族人群精神分裂癥全基因組關聯研究進行薈萃分析，發現MIR137、ZNF804A、VRK2和AS3MT為歐洲和東亞人群共享的精神分裂癥易感基因[31]。Liu等對歐洲人群中精神分裂癥風險基因CSMD1基因的rs10503253位點進行薈萃分析，發現rs10503253-A等位基因與亞洲人群的精神分裂癥同樣存在關聯（p = 0.0093, OR = 1.062,95% 可信區間 =1.015–1.111）[32]。Wang 等對高加索人群中精神分裂癥風險基因NDST3進行研究，結果并未發現該基因與漢族人群的精神分裂癥存在關聯[33]。

此外，國內也有學者對細胞色素氧化酶及補體因子等基因進行研究，發現CYP2D6基因、CYP1A2基因及CFH基因與精神分裂癥易感性無關[34-36]。由于精神分裂癥患者罹患癌癥風險降低，有學者探索腫瘤抑制基因與精神分裂癥的相關性，結果發現TXNIP和AF1q基因多態性（TXNIP-rs2236566, TXNIP-rs7211和 AF1qrs2769605）的相互作用與精神分裂癥易感性相關[37]。

4．精神分裂癥的免疫學研究

精神分裂癥的炎癥假說近年來廣受關注，細胞因子研究發現精神分裂癥的IL-6，TNF-α，INF-γ，IL-2，IL-8，IL-1RA，IL-1β，IL-18及IL-10等細胞因子水平，TNF-α rs1800629，IL-6 rs1800795，IL-1β rs16944 等 基 因多態性及IL-6，TNFR1，TNFR2，IL-1βmRNAs表達與精神分裂癥病理機制相關[38]。Zhang等發現精神分裂癥患者hsCRP、IL-10水平及hsCRP/IL-10異常，并提出hsCRP/IL-10作為精神分裂癥的生物標記物（p值: 0.783，p＜0.01；靈敏度: 85.4%；準確度: 67.5%）[39]。羅雅艷等發現慢性精神分裂癥患者IL-2水平高于健康對照者[40]。

Müller等薈萃分析顯示，首發未服藥患者及急性復發患者的IL-6, IFN-γ及TNF-α水平升高，而規律服藥患者的IL-6, Il-1?及 IFN-γ水平明顯降低，IL-12 和可溶解 IL-2 受體水平升高[41]，揭示抗精神病藥物治療可能影響患者的免疫功能。Lin等發現首發未服藥患者的MCP-1水平增高，并且治療前MCP-1水平與利培酮單藥治療4 周后PANSS 量表中一般精神病理分的減少呈顯著負相關，該作者提出治療前血清MCP-1水平是利培酮療效預測的生物標記物[42]。

5．其他重要進展

精神病高危綜合征是近年來研究熱點之一。國內SHARP（Shanghai at risk for psy chosis）項目首次報道了中國大陸精神病高危人群的研究進展，提出在心理咨詢初診患者中約5%患者符合精神病高危綜合征診斷標準，隨訪發現精神病高危人群的精神病2年轉化率為29.1% ，從癥狀出現到尋求專業幫助的平均時間約為4個月，而從癥狀出現到精神病轉化的平均時間約為12個月[43-44]。前驅癥狀未治療期（duration of untreated prodro?mal symptoms, DUPrS）對高危人群臨床結局具有重要影響, DUPrS短于2個月或長于6個月的最終發展為精神病的風險更低；同時發現精神病高危人群中人口學、臨床及功能特征與長DUPrS相關[45]。該團隊還特別研究了從高危人群向精神病轉化過程中認知功能（基本認知與社會認知）的變化，結果發現轉化組中神經認知與心理理論（theory of mind,ToM）關聯更強，揭示神經認知與社會認知的聯系或許隨著疾病進展而增強（尤其在轉化為精神病的人群中）[46]。此外，還發現精神病高危人群自由視圖過程中眼動模式較健康人受限，但其潛在的病理生理學機制仍需進一步探討[47]。

2016年美國精神病學會年會上，一項研究表明電抽搐治療(electroconvulsive therapy, ECT)仍是精神分裂癥的重要治療手段，總有效率高達76.7%，但對某些患者的認知功能產生不良影響[48]。Huang等探索了不同治療方案（抗精神病藥物治療組、抗精神病藥物治療+ MECT組）對精神分裂癥患者全腦功能連接密度（global functional connectivity density, gFCD）的影響，結果發現只有抗精神病藥物+MECT治療組的背內側前額葉、腹內側前額葉和左側楔前葉gFCD增加，提示MECT可能是通過增強默認網絡內功能連接強度來發揮治療作用[49]。

6．總結與展望

近100年來，國內外學者對精神分裂癥的認識已從“功能性疾病”轉化為“慢性腦部疾病”，并嘗試應用不同研究技術與手段探索精神分裂癥的腦器質性基礎，遺憾的是，目前人們對精神分裂癥的認識仍停留在現象學基礎上。應用遺傳學技術研究精神分裂癥的遺傳學基礎是精神分裂癥的重要研究方向，尤其近年來GWAS研究發現精神分裂癥更多的易感基因位點，但能夠被重復驗證、被確認的基因位點幾乎沒有，此外，遺傳學研究也面臨瓶頸：需要極大的樣本量及較多的研究經費支持。近30年來，神經影像學技術（包括成像技術和數據分析技術）進入快速發展階段，是我們認識大腦正常生理功能及病理現象的重要武器，研究發現精神分裂癥的腦結構及功能存在異常，無論腦結構網絡還是腦功能網絡均揭示精神分裂癥的腦網絡屬性發生異常改變，信息處理能力下降，支持精神分裂癥是一種腦部疾病。

國內學者緊盯國際前沿，對精神分裂癥的生物學因素進行了系列研究，然而，人腦是個高效而復雜的系統，精神分裂癥的病因復雜，需要多學科、多層次的交叉研究。腦影像學研究仍是精神分裂癥未來的重要發展方向，但需要充分了解腦影像學技術本身存在的缺點和局限性，如基于MRI形態學數據只能基于人群得到一個腦結構網絡，而無法針對單個被試建立基于個體的腦結構網絡；腦網絡研究均是基于大尺度（即腦區水平），而基于微尺度（神經元水平）或體素水平的腦網絡研究需要更長的成像時間和更為復雜的圖像分析技術；腦網絡描述的是一種相關關系，而不是因果關系或有效連接。遺傳影像學研究可以將腦影像學與遺傳學信息結合起來分析，一方面減少遺傳學研究所需的樣本量，另一方面可以揭示精神分裂癥腦區或腦網絡異常改變的遺傳學基礎。最后，還要充分了解精神分裂癥的異質性問題，如何收集及純化樣本是一個重要而基礎性的問題，傳統分型（如偏執型、青春型、緊張型及單純型等）已明顯不符合科學研究的需要，而DSM-5及ICD-11提出的維度評定是否能提高研究質量有待進一步觀察。

資金來源

上海市科委引導類項目（Medical Guidance foundation of Shanghai Science and Technology Committee）（15411964400）及上海市精神衛生中心臨床研究中心重點項目（CRC2017ZD03）。

利益沖突

作者承諾無任何與本文有關的利益沖突。

作者貢獻

劉登堂、岑海欣負責文獻檢索及整理，起草及修改論文中的主要內容；

徐一峰、江開達及劉登堂參與論文的選題，按照編輯部的修改要求進行核修，并最終同意論文發表。