中國腎移植受者哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑臨床應用專家共識

中華醫學會器官移植學分會

1 前言

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mammalian target of rapamycin inhibitors，mTORi）作為免疫抑制劑在臨床應用已經有10多年的歷史， 目前用于移植后免疫抑制治療的mTORi主要包括西羅莫司（sirolimus，SRL）和依維莫司（everolimus，EVL），其他mTORi，如坦西莫司等僅用于抗腫瘤治療。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，是參與細胞內多個信號通路的重要物質，影響細胞生長、增殖、代謝、自噬、血管生成等諸多重要過程。mTORi進入細胞后， 在胞漿內與FK結合蛋白 12（FK binding protein-12，FKBP-12） 結合形成復合物，進而與mTOR結合， 抑制mTOR活性， 使p70S6激酶脫磷酸化而失活，從而抑制蛋白質的合成及細胞周期循環。因此，mTORi可抑制T淋巴細胞、B淋巴細胞的增殖、分化及抗體的形成，同時也可抑制非免疫細胞（成纖維細胞、內皮細胞、肝細胞和平滑肌細胞）的增殖［1］。

mTORi可以作為腎移植受者的初始治療藥物，也可以作為其他治療方案的轉換藥物。按照轉換時間可將轉換治療分為早期轉換（術后2～6個月）和晚期轉換（術后6個月以后）；按照轉換原因分為主動轉換（pre-emptive／proactive）和被動轉換（reactive），主動轉換用于避免可預期的鈣調磷酸酶抑制劑（calcineur ininhibitors，CNI）的不良反應或用于腫瘤、病毒感染等高危入群，被動轉換是指在CNI的不良反應出現后進行轉換。

2 mTORi作為初始治療藥物

初始給藥時，可以采用CNI（慢撤除或低劑量長期合用）+ SRL +糖皮質激素（glucocorticoid，GC）方案，其中慢撤除是指CNI在4～6周內逐漸停藥。研究證明，當SIU濃度達到8～12 μg/L，撤除或聯合應用低劑量CNI將減輕CNI腎毒性，并改善移植受者的腎功能，同時不增加排斥反應風險，有助于提高移植腎長期存活率。

建議1：免疫低、中危受者和高危受者采用mTORi作為初始治療藥物時，應聯合CNI類藥物。

建議2：慎用于切口不易愈合的受者，包括體重指數（body mass index，BMI）＞30 kg/m2、2型糖尿病、既往有廣泛盆腔手術史或放療史、既往由于前次移植或自身免疫性疾病服用GC的腎移植受者。

建議3：避免用于因局灶節段性腎小球硬化（focal segmental glomurular sclerosis，FSGS）、膜增生性腎小球腎炎（mesangial proliferative glomerulonephritis，MPGN）等易于復發的腎臟疾病而行腎移植治療的受者［2］。

建議4：初始治療采用CNI（慢撤除或低劑量長期合用）+ SRL + GC方案具有較好的臨床療效，且相對安全。早期研究證明，相對于環孢素A （cyclosporin，CsA）+霉酚酸類（my-cophenoIic acid，MPA）+GC方案，SRL + MPA〔或硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）〕+ GC（CNI-free）方案能顯著提高腎移植受者的腎小球濾過率（glomenllar filtration rate，GFR），同時不增加活檢證實的急性排斥反應（biopsy-proven acute rejection，BPAR）發生率，也不降低移植腎存活率［3-8］。然而，之后的研究發現，以SRL為主的CNI-free方案不適合作為初始治療方案：2007年的研究認為，相對于CNI方案，低劑量SRL方案在維護腎功能、移植物存活率和預防急性排斥反應上效果較差，且不良反應發生率增加。隨后，2009年SYMPHONY研究、2011年ORION研究等［9-12］均證實了上述結果。

建議5：由于免疫抑制強度弱或不良反應發生風險高，不推薦CNI-free方案作為腎移植受者的初始治療方案。

建議6：目前較少將EVL用于初始治療方案［13-14］，應謹慎使用 EVL。

3 mTORi作為轉換藥物

mTORi作為轉換藥物既可用于移植后早期（術后2～6個月），也可用于移植后晚期（術后6個月以后）。早期一般為主動轉換，晚期一般為被動轉換，但也存在主動轉換的情況。無論主動轉換還是被動轉換都是為了減輕免疫因素（如腫瘤、病毒感染）或非免疫因素（如移植腎功能減退、心血管不良事件）等引起的并發癥。

建議7：由于mTORi與CNI類藥物和MPA類藥物存在相互作用，在轉換初期，應加強血藥濃度監測。當mTORi與MPA合用時，感染、白細胞減少、貧血等不良反應更為常見。

建議8：對于BMI＞30 kg/m2、糖尿病、近期內進行較大手術、移植腎功能恢復延遲（delayed graft function，DGF）者，在保證切口愈合、GFR＞40 ml/min等條件下，應至少在移植4～6個月以后再進行轉換。

建議9：以下情況不宜在轉換方案中應用mTORi：① 尿蛋白＞500 mg/d；② 移植術后3個月內發生急性排斥反應；③ 急性排斥反應的病理診斷為Banff 2A；④ 難以糾正的血脂異常［15］。

3.1 早期轉換：早期轉換通常為主動轉換，少有被動轉換，所以此節主要探討早期主動轉換策略。主動轉換主要有以下優勢。

3.1.1 降低移植受者腎功能損害：免疫抑制劑可以引起移植腎功能損害，其中CNI為主要因素［16］，大量研究證明，由CNI轉換為mTORi可以改善移植腎功能。

3.1.2 降低腫瘤發生率：腫瘤是引起移植受者長期存活率下降甚至死亡的重要原因。Kauffmall等［17］比較了移植術后腫瘤的發生率（皮膚腫瘤+實體瘤），在33249例腎移植受者中，mTORi+CNI組的非皮膚實體瘤發生率為0.6%，而單純應用CNI組（CsA或他克莫司）的腫瘤發生率約為前者的2倍（1.81%，P＜0.01）。

3.1.3 降低高血壓等心血管風險：心血管疾病是腎移植受者帶移植腎功能死亡的主要原因，降低心血管的風險有助于受者的長期存活。在一項36個月的研究中，用SRL替換CsA（保留GC），受者的動脈壓明顯降低，GFR、移植物的存活率也明顯優于CNI組。

建議10：主動轉換適用于預防CNI引起的腎損害、巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）/ BK病毒感染高危受者、合并嚴重心血管疾病受者、腫瘤高危受者，對于免疫高危受者，建議聯合使用CNI類藥物。轉換適合時機為切口愈合后、GFR＞40 ml/min。

建議11：目前臨床采用兩聯方案較少［18-19］，mTORi早期轉換方案應謹慎采用。

mTORi早期轉換方案可以采用SRL+MPA+GC三聯方案，其中CNI可以采用慢撤除或直接撤除［20-26］。國外研究認為，當SRL濃度谷值控制在較高水平（8～15 μg/L）時，相較于CNI組，SRL組的GFR明顯提升，且兩組不良反應發生率并沒有差異［27-28］。但是2項巴西的研究顯示，SRL轉換組（3個月內：10～15 μg/L，維持濃度谷值：5～15 μg/L）與CNI組的GFR并無差異，而不良反應發生率明顯升高［29-30］。國內研究認為，低濃度的SRL可以改善腎功能，且不良反應發生率無明顯增加。祁洪剛等［22］的研究認為，SRL早期轉換組（4～10 μg/L）在轉換1年后的血肌酐和GFR都有顯著性改善（P＜0.05），該濃度范圍與2010年的Smart研究的濃度維持范圍相似（5～10 μg/L），且臨床獲益相同。黃洪峰等［31］的研究表明，在我國人群中，相對于CNI組，SRL組（移植后1年內SRL濃度谷值維持在6～9 μg/L，1年后調整為4～7 μg/L，血肌酐水平在轉換后1、6、12、24個月都明顯低于轉換前（P＜0.05），且急性排斥反應發生率無增加，血脂水平上升但較易控制，其他不良反應發生率未見明顯增加。

建議12：早期轉換為SRL+MPA+GC（CNI慢撤除或直接撤除）方案是可行的，建議SRL濃度谷值控制在4～10 μg/L。

早期也可轉換為EVL+MPA+GC三聯方案，CNI可以采用慢撤除或直接撤除。2012年的ZEUS研究［32］（300例受者，隨訪3年）發現，早期（移植后4.5個月）由CNI轉換為EVL（6～10 μg/L，4周內撤除CNI）并維持3年，腎功能可明顯改善，雖然相對于對照組（CNI+MPA+GC）其BPAR的發生率較高（分別為13%和4.8%，P＝0.015），但隨訪3年后并沒有觀察到有害影響。隨后，CENTRAL等試驗也得到了相同的結論［26，33-34］。2013年一項中國研究證明，采用直接撤除CNI的方法，EVL組（5～10 μg/L）隨訪1年、3年的腎功能水平均顯著高于CNI組（血肌酐：P＝0.013，GFR：P＜0.01），且功能喪失率低于CNI組（分別為4.0%和6.9%）［35］。此研究還提及在移植1年以后，EVL濃度谷值應維持在 3 ～ 5 μg/L。

建議13：慢撤除或直接撤除CNI而轉換為EVL+MPA+GC的三聯方案是可行的，建議EVL濃度谷值控制在5～10 μg/L。

建議14：臨床應謹慎采用四聯免疫抑制方案，且在應用時需對CNI和MPA類藥物進行相應減量，避免免疫抑制過度的情況發生。

3.2 晚期轉換：晚期轉換多為被動轉換，即在并發癥已經出現后再進行轉換治療。CONVERT研究發現，當GFR＞40 ml/min時，受者的腎功能恢復更好。對于腫瘤、BK病毒感染等高危人群或者為了避免可預期的CNI不良反應，也可以采用主動轉換。

建議15：被動轉換指征為肌酐爬升、活檢證實的慢性移植腎腎?。╟hronic allograft nephropathy，CAN）、CNI腎毒性損害、器官移植后淋巴增殖紊亂性疾?。╬ost transplalltation lytnphoproliferative disorders，PTLD）、腫瘤、CMV/BKV感染。慎用于免疫高危、尿蛋白＞500 mg/d、3個月內發生BPAR的受者。

建議16：目前晚期轉換為mTORi為主的兩聯方案的應用較少［36-38］，臨床應慎重使用。

胡小鵬等［39］發現，對于腎移植術后發生腫瘤的受者，低濃度SRL（4～6 μg/L）聯合低劑量CNI+GC，在保護腎臟的同時降低腫瘤的復發率，且在少數復發人群中，其腫瘤的病理分級有所降低。王長希等［40］回顧了31例移植后發生CAN的受者，認為SRL（4～8 μg/L）轉換方案對于血肌酐水平＜265.2 μmol/L（30 mg/L）的受者效果尤其明顯，但需要注意血脂、白細胞水平、感染及腦血管事件。也有研究指出，該免疫抑制方案能有效降低急性排斥反應發生率，提高移植腎的長期存活率，但對于已經出現明顯蛋白尿的受者或慢性腎功能不全的受者需謹慎采用［19，38］。

建議17：對于腎移植術后出現腫瘤、CAN的受者，可以采用SRL+CNI+GC方案，建議SRL濃度谷值控制在4～8 μg/L。

晚期轉換為SRL+MPA+GC（CNI慢撤除或直接撤除）三聯方案也是可行的。國外研究傾向于將 SRL 濃度谷值控制在 5 ～ 15 μg/L［15，41-43］，王長希等［40］也得出相似結論。但是有研究認為［44-45］，高濃度的SRL方案，并未發現有益于移植腎功能的改善，但不良反應發生風險增加。對于我國人群，SRL濃度谷值更適合控制在4～10 μg/L［46-56］.

建議18：SRL+MPA+GC（CNI慢撤除或直接撤除）方案可以有效控制移植術后血肌酐升高等情況，建議將濃度谷值控制在4～10 μg/L。

建議19：晚期轉換為EVL三聯方案可以采用EVL+MPA+GC或CNI+EVL+GC，但應用較少，臨床應謹慎用。

建議20：因臨床應用證據較少，謹慎采用四聯免疫抑制方案，且應用時需對CNI和MPA類藥物進行相應減量，避免免疫抑制過度的情況發生。

4 mTORi的劑量推薦

目前尚無公認的腎移植受者mTORi方案的mTORi推薦用量，應用時需考慮受者的個體情況，如聯合使用免疫抑制劑情況、免疫危險因素、轉換時間、轉換中的個體因素等。EVL的常規給藥方法為1.5 mg，分2次使用，隨后根據血藥濃度進行劑量調整。SRL說明書中建議給藥方法為負荷劑量6 mg，維持劑量2 mg/d，給予負荷劑量有利于快速（3～4天） 達到穩定血藥濃度，否則需要7～14 天。臨床應用時需注意給予負荷劑量可能造成血藥濃度過高，引起濃度相關不良反應，臨床可根據受者的免疫情況、是否聯合應用CNI類藥物等，考慮是否給予負荷劑量及具體應用劑量。

5 mTORi的不良反應

與CNI類藥物相比，mTORi最大的優勢是沒有腎毒性和神經毒性。mTORi引起不良反應的原因或是由于免疫抑制作用（如機會性感染），或是與藥物的本身作用有關（如高血脂），其中有些不良反應與藥物劑量或濃度相關，如血脂異常、口腔潰瘍、貧血、肺炎等。需要特別關注的不良反應如下：

5.1 血脂異常：高脂血癥是使用mToRi中最常見的不良反應，導致血脂異常的機制尚不清楚，現已證明SRL濃度谷值與血總膽固醇（total cheolesterol，TC）和甘油三酯（triglyceride，TG）水平顯著相關。服藥后1～3個月TC和TG會顯著升高，大量膽固醇沉積于動脈內膜，血液黏稠度增高，進一步促進動脈硬化的發生以及血栓形成。高脂血癥還可以促進移植腎慢性排斥反應的發生，所以當血脂升高時，應積極進行降脂治療。

建議21：mTORi所致血脂異常的治療與非腎移植者的血脂異常治療相同。但應注意，mTORi主要經過CYP3A4代謝，降脂藥物如阿托伐他汀和辛伐他汀也經過此酶代謝，如合用以上2種藥物，使用初期應密切關注mTORi的血藥濃度，或者不選用以上2種降脂藥物，選擇其他藥物（如瑞舒伐他汀、氟伐他汀等）治療。

5.2 蛋白尿：mTORi可能會引起蛋白尿，謹慎篩選轉換人群有助于降低轉換后蛋白尿發生率。合并糖尿病的受者較易在轉換后出現蛋白尿。有研究顯示，通過轉換前的尿蛋白水平和移植腎的損害程度能夠預測轉換后的效果及是否會出現蛋白尿加重。

建議22：當出現輕微蛋白尿時，通常無需停用mTORi，可給予血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑 （angiotensinⅡreceptorantagonists，ARB）類藥物來緩解蛋白尿癥狀。

建議23：當出現明顯蛋白尿時，建議進行移植腎活檢，明確蛋白尿產生的原因。除此之外，還可以通過限制鈉的攝入、服用利尿劑等措施來減輕蛋白尿的程度。當前述干預無效時，應考慮停用mTORi，改用其他免疫抑制劑。

5.3 肺炎：mTORi可能會引發間質性肺炎，發生率高達9.8%（發病程度不同）。臨床表現為活動后呼吸困難、干咳，繼而出現乏力、發熱，偶有咳血，影像學可見明顯改變。診斷mTORi相關肺炎需排除卡氏肺囊蟲肺炎（pneumocystis cariniipneumonia，PCP）以及CMV、細菌、真菌、結核桿菌等引起的肺部感染。發生mTORi相關肺炎的危險因素有：①mTORi濃度谷值＞12 μg/L；② 較明顯的移植腎功能不全；③ 轉換時間較晚；④ 老年受者；⑤ 轉換初期采用負荷劑量。有研究認為，發生SRL相關肺炎者在轉換成EVL后，肺炎能夠消失。

建議24：mTORi減量可以有效緩解肺炎，當癥狀持續存在時，需考慮停藥。

5.4 骨髓抑制：服用本品后可出現血小板和白細胞減少、血紅蛋白水平降低等骨髓抑制的表現，此種不良反應具有劑量、濃度依賴特性，通常是可逆的，減量或停藥后?？苫謴驼?，其機制尚不明確，可能與抑制某些生長因子受體的信號傳遞有關。

5.5 切口愈合不良：此類藥物可能引起切口愈合不良，如筋膜開裂、切口疝和吻合部位破裂（包括切口、血管、氣道、輸尿管、膽道等），發生率為1%～10%，應避免在切口愈合前應用此類藥物。

6 mTORi治療的藥物監測

和其他免疫抑制劑一樣，mTORi也具有治療窗窄，不良反應多，個體內、個體間差異較大的特點，所以對使用此類藥物者進行藥物監測，維持穩定的血藥濃度很有必要。SRL的半衰期較長，如首劑給予負荷劑量繼以維持劑量，需在至少3～4 天監測血藥濃度谷值；如不給予負荷劑量，僅給予維持劑量，應在第5～7天進行監測。一旦調整本藥的維持劑量，應以新的維持劑量連用7～14 天后再在血藥濃度監測下進一步調整劑量，因為根據不穩定的血藥濃度頻繁調整劑量可能導致用藥過量或用藥不足。獲得穩定的血藥濃度后，可每個月復查1次，移植時間較長、血藥濃度穩定的受者可每3個月監測1次。

在應用mTORi時，應關注其他因素對于血藥濃度的影響，如食物、腹瀉、貧血狀態、藥物相互作用等。mTORi主要經過CYP3A4代謝，此酶的誘導劑（如苯妥英鈉、利福平、卡馬西平等）、抑制劑（如酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑等）和共同代謝底物（如阿托伐他汀、奧美拉唑等）均可以影響其血藥濃度。腎移植受者常同時使用多種藥物（如抗感染、抗高血壓用藥等），用藥方案相對復雜。因此，發揮臨床藥師的作用，對腎移植受者加強用藥審查、進行藥學監護很有必要。

7 總 結

本共識立足于循證醫學證據，并結合目前臨床應用現狀，以期為臨床應用提供借鑒。由于mTORi在國內外應用較少，我們應在臨床診療過程中，不斷總結經驗，結合我國國情探索適合我國腎移植受者的應用規范。

8 利益聲明

本共識的發布不存在與任何公司、機構或個人之間的利益沖突。

指南編寫專家委員會

執筆：張小東，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院；楊輝，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院；王偉，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院

參與審定人員（按姓氏漢語拼音字母排序）：

敖建華，中國人民解放軍總醫院；蔡明，解放軍第三〇九醫院；陳規劃，中山大學附屬第三醫院；陳立中，中山大學附屬第一醫院；陳知水，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院；陳忠華，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院；董家鴻，北京清華長庚醫院；竇科峰，第四軍醫大學西京醫院；范明齊，第三軍醫大學新橋醫院；何曉順，中山大學附屬第一醫院；胡小鵬，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院；黃赤兵，第三軍醫大學新橋醫院；李波，四川大學華西醫院；李寧，山西省第二人民醫院；林俊，首都醫科大學附屬北京友誼醫院；劉麗宏，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院；劉永鋒，中國醫科大學第一附屬醫院；門同義，山東省千佛山醫院；彭志海，上海交通大學附屬第一人民醫院；錢葉勇，解放軍第三〇九醫院；戎瑞明，復旦大學附屬中山醫院；沈中陽，天津市第一中心醫院；石炳毅，解放軍第三〇九醫院；孫啟全，中山大學附屬第三醫院；譚建明，南京軍區福州總醫院；田野，首都醫科大學附屬北京友誼醫院；王祥慧，上海交通大學附屬瑞金醫院；溫浩，新疆醫科大學第一附屬醫院；吳建永，浙江大學醫學院附屬第一醫院；武小桐，山西省第二人民醫院；徐驍，浙江大學醫學院附屬第一醫院；薛武軍，西安交通大學第一附屬醫院；楊婧，首都醫科大學附屬北京朝阻醫院；葉啟發，武漢大學中南醫院；于立新，南方醫科大學南方醫院；張峰，南京醫科大學第一附屬醫院；張艮甫，第三軍醫大學新橋醫院；張水軍，鄭州大學第一附屬醫院；張偉杰，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院；趙明，南方醫科大學珠江醫院；趙勇，中國科學院動物研究所；鄭樹森，浙江大學醫學院附屬第一醫院；朱繼業，北京大學人民醫院；朱有華，第二軍醫大學附屬長征醫院