干擾素聯合抗病毒藥物的治療療程對丙肝復發患者的影響

謝建偉，王蔚蔚， 李繼榮

（解放軍第425醫院1.內二科；2.外二科；3.消化內科，海南 三亞 572008）

丙肝是指由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）感染引起的病毒性肝炎，傳播途徑包括吸毒、輸血等[1-2]。據不完全統計，全球約有1.8億人感染了HCV，感染率達3%，是導致患者肝臟纖維化和慢性嚴重壞死的重要因素。聚乙二醇干擾素早在上世紀末就被用于慢性丙肝的臨床治療，已有大量文獻報道聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療HCV感染的有效率高達70%左右，是治療慢性丙肝的一次重大突破[3]。但是，即便多數患者均能獲得有效的病毒學應答，但治療結束后患者復發率卻居高不下，部分患者因疾病復發出現肝衰竭，嚴重影響患者預后。有學者提出，適當延長用藥療程有可能進一步提高丙肝病毒學應答率（sustained virological response，SVR），降低疾病復發風險。本研究對丙肝復發患者分別給予12和18個月的治療周期，旨在明確不同療程藥物治療對丙肝復發患者的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年2月-2014年1月解放軍第425醫院收治的丙肝復發患者200例，依據隨機數表法分為兩組。A組100例，其中,男性63例，女性37例，年齡21～74歲，平均（53.2±6.8）歲，HCV基因型：Ⅰ型79例，非Ⅰ型21例，病毒載量≤107IU/ml 54例，＞107IU/ml 46例；B組100例，其中,男性69例，女性31例，年齡18～73歲，平均（54.1±6.4）歲，HCV基因型：Ⅰ型77例，非1型23例，病毒載量≤107IU/ml 49例，＞107IU/ml 51例。兩組患者的年齡、性別、HCV基因型、病毒載量等一般資料差異無統計學意義。納入標準：①符合丙肝復發診斷標準[4]；②年齡≥18歲；③所有患者均簽署知情同意書；④本研究經本院倫理委員會批準。排除標準：①原發性肝癌患者；②患有嚴重的自身免疫性疾??；③妊娠或哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 A組 皮下注射或肌內注射180μg聚乙二醇干擾素（愛爾蘭Brinny公司生產，批準文號S20090031，規格100μg/ml），1次/周；口服400 mg利巴韋林（杭州賽諾菲公司，國藥準字H33022358，規格50 mg），3次/d，持續治療12個月。

1.2.2 B組 治療藥物、劑量、給藥途徑等均與A組保持一致，治療周期調整為18個月。停藥后觀察6個月。

1.3 觀察指標

療效評定標準：SVR-停藥后6個月HCV RNA≤15 IU/ml；復發-停藥時HCV RNA轉陰，停藥后HCV RNA呈陽性；無應答-停藥時HCV RNA呈陽性。分別于治療前后使用xl-600全自動生化分析儀測定患者谷丙轉氨酶水平，使用2120全自動血細胞分析儀（德國拜耳公司提供）測定患者血小板計數、中性粒細胞水平。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的療效比較

如表1所示，A組SVR 71例，復發13例，無應答3例，B組SVR 74例，復發6例，無應答4例。兩組SVR率、無應答率差異無統計學意義（P＞0.05），但B組復發率低于A組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的療效比較 [n =100，例（%）]

2.2 兩組患者治療前后的谷丙轉氨酶、血小板計數、中性粒細胞比較

治療前，兩組患者的肝功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，B組患者谷丙轉氨酶、血小板計數、中性粒細胞水平均明顯降低，其中谷丙轉氨酶、血小板計數與A組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。

2.3 聚乙二醇干擾素聯合抗病毒藥物治療丙肝復發患者應用效果的影響因素

丙肝復發患者的年齡、性別、是否輸血感染、既往是否使用過干擾素等差異無統計學意義（P＞0.05）。HCV基因型、病毒載量、藥物減量或停用患者的SVR率差異有統計學意義（P＜0.05），是影響聚乙二醇干擾素聯合抗病毒藥物治療丙肝復發患者應用效果的影響因素。見表3。

表2 兩組患者治療前后的谷丙轉氨酶、血小板計數、中性粒細胞比較 （×109個/L，±s）

表2 兩組患者治療前后的谷丙轉氨酶、血小板計數、中性粒細胞比較 （×109個/L，±s）

谷丙轉氨酶/（u/L） 血小板計數 中性粒細胞治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 96.27±62.39 68.23±36.89 152.45±19.21 100.36±12.79 3.04±0.29 1.35±0.32 B 組 94.84±65.14 45.45±44.76 151.42±15.08 78.03±11.25 3.12±0.33 1.36±0.34 t值 1.327 2.104 1.205 2.690 0.752 1.652 P值 0.178 0.037 0.213 0.009 0.453 0.098分組

表3 聚乙二醇干擾素聯合抗病毒藥物治療丙肝復發患者應用效果的影響因素

3 討論

HCV感染是丙肝發生的根本因素，而吸煙、飲酒等外界因素能夠加重病情，嚴重威脅患者生命安全[5-6]。研究發現，HCV感染主要通過直接性損傷和免疫介導影響疾病發生、發展，患者病理改變與乙肝極其相似，如匯管區纖維組織增生、假小葉形成等。聚乙二醇干擾素是一種長效干擾素，治療丙肝能夠獲得高于普通干擾素10%左右的持續應答效果，其治療丙肝的臨床療效及安全性得到了國內外學者的一致認可，是目前丙肝臨床治療的主要藥物[7-8]。長期的實踐經驗表明，干擾素聯合抗病毒藥物能夠進一步提高丙肝臨床治愈率，可作為治療丙肝的標準用藥方案。但是，丙肝復發率高仍是當今醫學界的重要難題之一，可能與種族、給藥劑量、治療周期等因素有關。在給藥劑量方面，注射用聚乙二醇干擾素對用藥劑量的要求相當嚴格，劑量過大可能導致甲狀腺功能異常、骨髓抑制等不良反應。本次研究將用藥療程作為研究重點，旨在明確不同療程對丙肝復發患者的影響，結果如下。

研究數據顯示，兩組患者的SVR、無應答率并差異無統計學意義，但B組復發率低于A組，提示延長療程雖不能提高病毒學應答效果，但能夠有效降低丙肝復發率。在治療過程中，部分患者引出線嚴重的不良反應而對藥物進行減量或停用，待不良反應減輕或消失時繼續治療。研究中發現，治療結束后兩組患者的谷丙轉氨酶、血小板計數、中性粒細胞水平均明顯降低，且B組患者的谷丙轉氨酶、血小板計數變化更大。谷丙轉氨酶主要存在于人體肝細胞漿內，是反映肝功能的重要指標。一般情況下，谷丙轉氨酶明顯升高主要由急性病毒性肝炎引起，而中度升高則表明機體存在慢性肝炎、處于肝硬化活動期等，且肝細胞壞死率越高，谷丙轉氨酶升高程度越明顯[9-10]。與12個月的治療周期相比，B組患者的谷丙轉氨酶在治療結束后明顯下降，逐漸接近正常水平，表明延長療程至18個月能夠有效改善患者肝功能，降低肝細胞壞死率。隨著丙肝病情的不斷發展，患者肝功能逐漸減退，形成肝硬化，從而導致門脈高壓，造成脾功能亢進，血小板減少[11-12]。治療結束后，B組患者的血小板計數仍低于正常值，且明顯低于A組患者，這是因為干擾素能夠誘發骨髓抑制，導致血小板進一步降低。通過對丙肝患者臨床資料的分析，本研究發現HCV基因型、病毒載量、藥物減量或停用是影響聚乙二醇干擾素聯合抗病毒藥物治療丙肝復發患者應用效果的影響因素。

綜上所述，聚乙二醇干擾素聯合抗病毒藥物持續治療18個月能夠明顯提高患者肝功能，降低丙肝復發率，但對患者的病毒學應答并無改善作用，其治療效果受HCV基因型、病毒載量及藥物減量或停用等因素的影響。

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