腎素?血管緊張素系統抑制劑治療主動脈瓣狹窄的臨床研究進展

祝 杰綜述，殷躍輝審校（重慶醫科大學附屬第二醫院心內科，重慶400010）

主動脈瓣狹窄（AVS）是一種常見心臟瓣膜病，發病率隨年齡增加而升高，在大于65歲人群中有2%～7%的人罹患該病[1]。AVS是一種慢性進展性疾病，目前，尚缺乏能有效延緩或停止疾病進展、降低病死率、改善患者預后的藥物。傳統觀點認為，腎素-血管緊張素系統抑制劑（RASI），包括血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體阻斷劑（ARB）用于治療AVS患者會發生低血壓、心肌灌注不足等，AVS是應用RASI的相對禁忌證。但目前多項臨床研究表明，RASI治療AVS患者安全、有效。為更好地認識RASI對AVS患者臨床預后的影響，現將目前臨床相關研究狀況綜述如下。

1 AVS的病理生理機制

健康成人主動脈瓣口面積為3.0～4.0 cm2，AVS患者早期表現為主動脈瓣增厚，不伴流出道梗阻，該階段被稱為主動脈瓣硬化。病理變化為瓣膜交界處粘連和纖維化，瓣膜變形加重了瓣膜損害，導致鈣質沉著和進一步狹窄。病變進一步發展可導致主動脈瓣口面積縮小，但瓣膜面積從正?？s小至50%時幾乎無血流動力學異常。進一步降低則導致流出道梗阻及進行性左心室壓力負荷增加，當瓣膜面積縮小至正常1/4以下時則為重度狹窄，左心室代償性肥厚，收縮增強以克服收縮期心腔內高壓力，維持靜息狀態下心排血量和射血分數至正常水平，但運動時心排血量增加不足。

左心室肥厚作為代償機制的同時也降低了心腔順應性，導致左心室舒張末壓力增高；且左心室肥厚及收縮期末室壁張力升高增加了心肌氧耗，左心室順應性下降，舒張期末壓力升高，增加了冠狀動脈灌注阻力，導致心內膜下心肌灌注減少；此外，左心室肥厚還降低了冠狀動脈血流儲備（即使冠狀動脈無狹窄），且肥厚的心肌對缺血損傷更加敏感；最終導致心肌纖維化、心室收縮和舒張功能異常。后期，患者左心室失代償而出現肌源性擴張，因左心室高度擴張，使房室瓣環擴張而出現二尖瓣相對關閉不全，部分血液返流入左心房，可依次出現左心衰竭、肺瘀血、肺動脈高壓及右心衰竭和體循環瘀血。

2 RASI治療AVS的安全性

傳統觀點認為，RASI對AVS患者而言是不安全的，因其可能會導致低血壓和心肌灌注不足的發生，但該觀點缺乏有力的臨床證據支撐，只是基于血流動力學理論而進行的推測[2]。

RASI導致外周血管擴張，在左心室流出道梗阻沒有解除的情況下會導致跨瓣壓力差增大，加重梗阻，從而導致低血壓及心肌灌注不足的發生。然而，目前的臨床研究結果卻并非如此，一些前瞻性研究表明，AVS患者對RASI具有很好的耐受性，發生低血壓者非常罕見。O′BRIEN 等[3]發現，RASI用于輕-中度狹窄，保留左心室功能的AVS患者是安全的且具有良好的耐受性，能明顯改善患者活動耐量及呼吸困難癥狀。此外，CHOCKALINGAM等[4]發現，即使RASI用于不能耐受手術的重度AVS患者也具有很好的耐受性，只有在血壓處于正常低限或左心室功能障礙的充血性心力衰竭患者中才會出現低血壓傾向。

2017年ANDERSSON等[5]納入的8項研究，總病例數超過8 000例的薈萃分析結果顯示，RASI治療AVS患者是安全的，不會增加患者死亡的風險，并能減少患者主動脈瓣膜置換的風險。但目前的研究所納入的AVS患者多為基線血壓正常且保留左心室功能者，對基線血壓本處于正常低限或已發生低血壓的AVS患者并未進行較多分析，表明RASI用于治療基線血壓正常且保留左心室功能的患者是比較安全的。

3 RASI治療AVS的有效性

多項研究表明，RASI能降低患者心血管事件發生率及全因死亡率，改善患者遠期預后。

2011年NADIR等[6]進行的一項納入2 117例AVS患者平均隨訪4.2年的大型觀察性研究結果顯示，給予RASI治療能顯著改善AVS患者長期生存率和降低發生心血管事件的風險。2014年BANG等[7]研究發現，給予RASI治療與AVS患者的心臟性猝死率、心血管死亡率和全因死亡率并無聯系，但其在討論部分指出，該研究之所以會得出陰性結果，可能與RASI治療組患者本就具有較高的基線血壓、體重指數、左心室質量指數和較差的左心室射血分數、腎功能等有關，給予RASI治療或許已改善了患者較差的基線狀況帶來的高死亡風險。

2015年BURON等[8]進行了一項隊列研究，該研究在丹麥全國范圍內共納入11 560例給予RAIS治療的AVS患者，并根據患者基線狀況匹配11 560例未給予RASI治療的AVS患者，結果顯示，給予RASI治療能明顯降低AVS患者的全因死亡率、心血管死亡率和主動脈瓣換瓣率。給予RASI治療不僅在換瓣術前使AVS患者獲益，在瓣膜置換術后給予RASI治療仍能改善患者預后。

2014年GOEL等[9]對1 752例因重度AVS行外科主動脈瓣置換術患者進行了研究，結果顯示，術后給予RASI治療的患者1、5、10年生存率均顯著高于未給予RASI治療的患者。

2017年OCHIAI等[10]進行了一項回顧性研究，共納入560例行經導管主動脈瓣換瓣術患者，平均隨訪6個月，結果顯示，給予RASI治療能顯著降低患者術后全因死亡率。同年，ABOYANS等[11]進行的一項回顧性研究也提示，給予RASI治療尤其是RAB，能顯著改善AVS患者主動脈瓣換瓣術后長期生存率。

4 RASI治療AVS的機制

目前的研究結果表明，RASI很可能給AVS患者帶來臨床獲益，降低患者全因死亡和發生心血管事件的風險[6]，降低瓣膜置換的風險[8]。但目前機制尚不完全清楚，可從疾病的病理生理過程來推斷其可能的機制。

4.1 RASI的心臟保護作用 近期有研究表明，脂質沉積、慢性炎癥與主動脈瓣膜纖維化及鈣化具有錯綜復雜的聯系[12]，該種病理變化與冠狀動脈粥樣硬化十分相似。實際上，由于AVS與冠心病具有很多共同的危險因素，常合并存在于同一患者中。加之AVS降低了冠狀動脈血流儲備不足（即使冠狀動脈無狹窄）。DAGENAIS等[13]研究表明，合并冠心病或心肌缺血的AVS患者能從ACEI的心臟保護作用中獲益。

4.2 改善瓣膜纖維化及鈣化 有研究表明，腎素-血管緊張素系統（RAS）在AVS疾病的早期就已被激活，并在AVS的進展過程中具有非常重要的作用[14]。RAS激活后可促進瓣膜纖維化、鈣化，而瓣膜纖維化、鈣化正是AVS疾病進展及惡化的關鍵因素。O′BRIEN等[15]研究發現，狹窄的主動脈瓣膜中血管緊張素轉化酶和血管緊張素Ⅱ水平顯著升高。C?Té等[16]研究也發現，血漿血管緊張素Ⅱ水平與人類主動脈瓣膜慢性炎癥具有顯著相關性，并在后續的研究中發現，給予ARB治療能降低AVS患者主動脈瓣重量和重構評分[17]。DWECK等[18]采用18-氟脫氧葡萄糖和18-氟-氟化鈉作為示蹤劑的正電子發射斷層掃描/CT檢查結果顯示，鈣化是AVS的主要致病因素。一項通過CT檢查評價AVS的研究表明，主動脈瓣鈣化程度與跨瓣壓力梯度具有顯著相關性[19]。O′BRIEN 等[20]研究也發現，給予 ACEI治療能顯著降低主動脈瓣中鈣鹽沉積。

4.3 延緩血流動力學障礙進展 AVS主要的病理生理改變是收縮期左心室壓力負荷增加，收縮增強以克服收縮期心腔內高壓力，而此時主動脈瓣膜已狹窄，在血流動力學方面可表現為跨瓣壓差及跨瓣峰值射血速度（PAJV）增加，PAJV被視為是反映AVS疾病進展程度的可靠指標。多項研究證明，給予RASI治療能有效延緩AVS患者的病情進展。2013年CAPOULADE等[21]回顧性分析了338例AVS患者的臨床及心臟超聲檢查資料，以PAJV年增長率作為評估AVS病情進展的指標，平均隨訪（6.2±2.4）年，結果顯示，ARB 治療組患者PAJV年增長率具有顯著降低趨勢，且在調整加權變量后，ARB治療組患者PAJV年增長率仍顯著下降，表明ARB能延緩AVS的惡化速率。2015年YAMAMOTO等[22]進行了一項前瞻性觀察研究，納入359例年齡大于50歲的退行性主動脈瓣疾病患者，隨訪觀察3年，結果顯示，當PAJV＞2 m/s時給予ACEI治療能顯著減緩PAJV的進展；且當PAJV＜2 m/s、主動脈瓣未出現明顯狹窄時，給予ARB治療也能顯著延緩主動脈瓣口面積的縮小。

4.4 改善左心室重構 AVS患者左心室收縮力增強以維持靜息時正常的心排血量，由此可逐漸引起左心室肥厚，導致左心室舒張期順應性下降，舒張末期壓力升高，最終導致左心室重構及舒張功能惡化。RASI能抑制RAS過度激活，改善左心室肥厚、左心室重構和左心室功能障礙所致的不良預后。2014年DALSGAARD等[23]進行了一項隨機對照試驗，納入44例重度AVS患者并隨機接受群垛普利（22 mg、每天1次）或安慰劑治療，隨訪49 d，結果顯示，群垛普利治療組患者左心室收縮末期容積和N末端腦鈉肽前體下降幅度均更為顯著。BANG等[24]回顧性分析了一項隨機對照試驗的數據，并根據患者是否給予RASI治療重新分組，平均隨訪（4.3±0.9）年，結果顯示，RASI能顯著延緩 AVS 患者左心室重量的增加。2015年BULL等[25]進行了一項前瞻性隨機雙盲對照研究，共納入100例中-重度無癥狀AVS患者，隨機接受雷米普利（10 mg，每天1次）或安慰劑治療并隨訪1年，結果顯示，給予ACEI治療能緩慢而持續降低該類AVS患者左心室重量。2017年OCHIAI等[10]回顧性分析了接受經導管主動脈瓣換瓣術AVS患者的臨床資料，根據患者術后是否給予RASI治療進行分組，隨訪6個月發現，RASI治療組患者左心室重量指數回落更為明顯。2017年GOH等[26]回顧性研究了428例重度AVS而保留左心室射血功能患者的臨床及超聲檢查數據，結果顯示，RAB能顯著降低左心室重量指數及延緩左心室病理性重構。然而，HELSKESUIHKO等[27]研究卻表明，給予ARB治療并未對左心室重構產生積極影響。

5 小 結

目前的研究結果與臨床實踐存在較大差異。傳統臨床觀點認為，RASI可導致AVS患者低血壓及冠狀動脈灌注不足的發生，RASI禁用或慎用于AVS患者。但現有的臨床研究多表明，RASI治療AVS是相對安全的，低血壓的發生非常罕見，并可通過RASI的心臟保護作用、延緩瓣膜纖維化鈣化、延緩血流動力學進展和改善左心室重構等改善患者的臨床預后。但目前的臨床證據多來自回顧性研究和小樣本隨機對照試驗，證據水平不足，尚期待大型隨機對照試驗證實給予RASI治療AVS患者的安全性及有效性。

[1]CARABELLO BA，PAULUS WJ.Aortic stenosis[J].Lancet，2009，373（9667）：956-966.

[2]HINCHMAN DA，OTTO CM.Valvular disease in the elderly[J].Cardiol Clin，1999，17（1）：137-158.

[3]O′BRIEN KD，ZHAO XQ，SHAVELLE DM，et al.Hemodynamic effects of the angiotensin-converting enzyme inhibitor，ramipril，in patients with mild to moderate aortic stenosis and preserved left ventricular function[J].J Investig Med，2004，52（3）：185-191.

[4]CHOCKALINGAM A，VENKATESAN S，SUBRAMANIAM T，et al.Safety and efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors in symptomatic severe aortic stenosis：Symptomatic Cardiac Obstruction-Pilot Study of Enalapril in Aortic Stenosis（SCOPE-AS）[J].Am Heart J，2004，147（4）：e19.

[5]ANDERSSON C，ABDULLA J.Is the use of renin-angiotensin system inhibitors in patients with aortic valve stenosis safe and of prognostic benefit?A systematic review and meta-analysis[J].Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother，2017，3（1）：21-27.

[6]NADIR MA，WEI LI，ELDER DH，et al.Impact of renin-angiotensin system blockade therapy on outcome in aortic stenosis[J].J Am Coll Cardiol，2011，58（6）：570-576.

[7]BANG CN，GREVE AM，K?BER L，et al.Renin-angiotensin system inhibition is not associated with increased sudden cardiac death，cardiovascular mortality or all-cause mortality in patients with aortic stenosis[J].Int J Cardiol，2014，175（3）：492-498.

[8]BURON M，KRISTENSEN KE，GISLASON G.Lower risk of mortality in angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensinⅡreceptor blocker treated patients with aortic stenosis.A nationwide propensity score matched study[J].Eur Heart J，2015，36（1）：331-332.

[9]GOEL SS，AKSOY O，GUPTA S，et al.Renin-angiotensin system blockade therapy after surgical aortic valve replacement for severe aortic stenosis：a cohort study[J].Ann Intern Med，2014，161（10）：699-710.

[10]OCHIAI T，SAITO S，YAMANAKA F，et al.Renin-angiotensin system blockade therapy after transcatheter aortic valve implantation[J/OL].Heart，2017-10-06[2017-11-15].https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Renin-angiotensin+system+blockade+therapy+after+transcatheter+aortic+valve+implantation.

[11]ABOYANS V，MAGNE J，GUINOT B，et al.Impact of renin-angiotensin system blockers on long term survival following isolated aortic valve replacement for aortic stenosis[J].J Am Coll Cardiol，2017，69（11S）：1923.

[12]MOHTY D，PIBAROT P，DESPRES JP，et al.Association between plas-ma LDL particle size，valvular accumulation of oxidized LDL，and inflammation in patients with aortic stenosis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28（1）：187-193.

[13]DAGENAIS GR，POGUE J，FOX K，et al.Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure：a combined analysis of three trials[J].Lancet，2006，368（9535）：581-588.

[14]FIELITZ J，HEIN S，MITROVIC V，et al.Activation of the cardiac reninangiotensin system and increased myocardial collagen expression in human aortic valve disease[J].J Am Coll Cardiol，2001，37（5）：1443-1449.

[15]O′BRIENKD，SHAVELLEDM，CAULFIELDMT，etal.Associationofangiotensin-converting enzyme with low-density lipoprotein in aortic valvularlesionsandinhumanplasma[J].Circulation，2002，106（17）：2224-2230.

[16]C?Té N，PIBAROT P，PéPIN A，et al.Oxidized low-density lipoprotein，angiotensin Ⅱ and increased waist cirumference are associated withvalveinflammationinprehypertensivepatientswithaorticstenosis[J].Int J Cardiol，2010，145（3）：444-449.

[17]C?Té N，COUTURE C，PIBAROT P，et al.Angiotensin receptor blockers are associated with a lower remodelling score of stenotic aortic valves[J].Eur J Clin Invest，2011，41（11）：1172-1179.

[18]DWECK MR，JONES C，JOSHI NV，et al.Assessment of valvular calcification and inflammation by positron emission tomography in patients with aortic stenosis[J].Circulation，2012，125（1）：76-86.

[19]ABDULLA J，SIVERTSEN J，KOFOED KF，et al.Evaluation of aortic valve stenosis by cardiac multislice computed tomography compared with echocardiography：a systematic review and meta-analysis[J].J Heart Valve Dis，2009，18（6）：634-643.

[20]O′BRIEN KD，PROBSTFIELD JL，CAULFIELD MT，et al.Angiotensinconverting enzyme inhibitors and change in aortic valve Calcium[J].Arch Intern Med，2005，165（8）：858-862.

[21]CAPOULADE R，CLAVEL MA，MATHIEU P，et al.Impact of hypertension and renin-angiotensin system inhibitors in aortic stenosis[J].Eur J Clin Invest，2013，43（12）：1262-1272.

[22]YAMAMOTO K，YAMAMOTO H，TAKEUCHI M，et al.Risk factors for progression of degenerative aortic valve disease in the Japanese-the Japanese aortic stenosis study（JASS）prospective analysis[J].Cir J，2015，79（9）：2050-2057.

[23]DALSGAARD M，IVERSEN K，KJAERGAARD J，et al.Short-term hemodynamic effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with severe aortic stenosis：a placebo-controlled，randomized study[J].Am Heart J，2014，167（2）：226-234.

[24]BANG CN，GREVE AM，KOBER L，et al.Renin-angiotensin system inhibition is not associated with increased sudden cardiac death，cardiovascular mortality or all-cause mortality in patients with aortic stenosis[J].Int J Cardiol，2014，175（3）：492-498.

[25]BULL S，LOUDON M，FRANCIS JM，et al.A prospective，double-blind，randomized controlled trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor Ramipril In Aortic Stenosis（RIAS trial）[J].Eur Heart J Cardiovasc Imaging，2015，16（8）：834-841.

[26]GOH SS，SIA CH，NGIAM NJ，et al.Effect of Renin-angiotensin blockers on left ventricular remodeling in severe aortic stenosis[J].Am J Cardiol，2017，119（11）：1839-1845.

[27]HELSKE-SUIHKO S，LAINE M，LOMMI J，et al.Is blockade of the renin-angiotensin system able to reverse the structural and functional remodeling of the left ventricle in severe aortic stenosis?[J].J Cardiovasc Pharmacol，2015，65（3）：233-240.