類風濕關節炎合并慢性貧血的機制探討

俞建鈺 陳晗 陳祥芳 王晨虹 林星

【摘 要】 探討類風濕關節炎合并慢性貧血的可能病因，將貧血根據病因分為疾病本身、合并其他風濕免疫疾病、合并血液病等方面展開討論。

【關鍵詞】 關節炎，類風濕；慢性貧血；機制；治療

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性炎癥性疾病，女性多于男性。關節最常受累，肌肉、骨骼、眼、神經、血液等系統均可以受累。其中血液系統最常見的表現為貧血，同時還可以引起白細胞減少、嗜酸性粒細胞增多、血小板增多等[1]。本文總結RA合并慢性貧血的常見類型，探討其可能的病因及治療。

1 疾病本身相關

1.1 貧血的類型 貧血是最常見的RA關節外表現，橫斷面研究顯示，RA患者的貧血患病率為30%～70%[1]。一個單中心研究納入225例RA患者，發現RA患者貧血的發生率為39%～54%（不同時期貧血發生率不同，部分患者可自行緩解），主要病因包括鐵缺乏（占23%）和慢性病貧血（占77%），兩者常有重疊，其中缺鐵性貧血的恢復比例高于慢性病貧血[2]。鐵蛋白和總鐵結合力有助于區分缺鐵性貧血和慢性病貧血，缺鐵性貧血患者的鐵蛋白較低，而總鐵結合力較高，但是，血清鐵無法區分兩者。慢性病貧血常表現為正細胞正色素性貧血，且貧血多輕微[3]。

1.2 貧血的發病機制 有學者猜測前炎癥細胞因子通過調節鐵的代謝并抑制骨髓紅細胞生成導致RA相關貧血，這些前炎癥因子主要是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6、IL-1等[4-9]。

IL-6在炎癥性貧血中發揮重要作用，它能夠降低總鐵結合力和血紅蛋白，并升高鐵調素[8]。臨床研究顯示，血清鐵調素升高的RA患者病情活動度評分和IL-6濃度均高于血清鐵調素正常的RA患者。貧血者血清IL-6水平明顯高于非貧血者[10]。澳大利亞學者PADJEN等[11]的一項橫斷面研究顯示，血紅蛋白水平的變化除了依賴于機體鐵的狀態外，還與疾病活動度有關，進一步驗證了炎癥與貧血的關系。

1.3 慢性病貧血的治療 除了鐵劑以外，生物制劑是近年來研究較多的治療方法。研究證實，妥珠單抗治療RA相關貧血的療效優于其他治療藥物，提示鐵調素介導的鐵代謝異?？赡苁荝A相關貧血的病因[5]。英夫利昔單抗（抗TNF-α）、妥珠單抗（抗IL-6受體）和阿那白滯素（抗IL-1）都能顯著改善貧血癥狀[5-10]。來自美國的一項RA患者真實世界研究也發現，妥珠單抗治療RA相關貧血優于其他改善病情抗風濕藥[12]。有學者報告TNF-α治療對RA、銀屑病關節炎患者貧血有改善作用，觀察到RA和銀屑病關節炎患者的疾病活動度與血紅蛋白有關。2018年巴西學者報告了來氟米特和阿達木單抗治療RA可以改善貧血。

2 RA合并其他風濕免疫疾病

2.1 RA合并系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythe-matosus，SLE） SLE合并RA被稱為Rhupus綜合征，它在SLE或RA患者中的比例為0.01%～2%，中青年女性多發，雖同時具有RA和SLE的臨床表現，但通常RA的表現更為明顯，主要為侵蝕性、對稱性多關節炎，半數以上可出現關節畸形，部分患者出現類風濕結節。而SLE表現一般較輕，多以血液系統損害為突出表現。貧血多為慢性病貧血，自身免疫溶血性貧血也常見。根據貧血病因制定治療方案。

2.2 RA合并干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）

秦思等[13]對RA合并SS（簡稱RA-SS）患者的臨床及實驗室特征進行總結，并與原發性干燥綜合征（pSS）及單純RA患者比較，發現RA-SS組患者貧血發生率高，白細胞減少發生率低。

3 RA合并其他導致貧血的血液病

3.1 再生障礙性貧血（pure red cell aplasia，PRCA）

印度學者報道RA合并獲得性純紅細胞PRCA的病例[14]，但是還沒有RA與PRCA存在相關的證據。本病可以使用糖皮質激素、環孢素、環磷酰胺治療[15]。對于沒有明顯失血或溶血的正細胞正色素性貧血，應當考慮本病可能，骨髓細胞學檢查及骨髓活檢等有助于明確診斷。

3.2 急性白血病 RA本身并不增加急性白血病的風險。甲氨蝶呤（MTX）是RA治療的基石藥物，大劑量用于治療急性白血病，小劑量用于治療自身免疫性疾病[16]。RA合并急性白血病罕見，檢索PubMed數據庫，有3篇關于MTX用藥情況下出現急性髓系白血病的病例[17-19]。還有1例是在使用硫唑嘌呤的情況下出現急性髓系白血病。此外，環孢素使用下也有發生急性髓系白血病病例的報道。但是，目前的研究并不能夠得出治療藥物會引起急性白血病的結論。

3.3 多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM） RA患者體內有類風濕因子、抗CCP抗體、抗角蛋白抗體等多種自身抗體，猜測可能與漿細胞疾病存在某種聯系，而MM是一種漿細胞來源的血液系統腫瘤性疾病。為此，學者們進行了多項研究，探討RA與MM之間的關系。最新的一項Meta分析得出結論，與正常人群相比，RA患者的MM發病風險沒有增加[20]。但早些時候，美國一項針對女性的病例對照研究顯示，使用糖皮質激素的患者MM風險增加。只有一項隊列研究探索隨訪時間與MM風險之間的關系，發現RA發病的前4年發生MM的風險稍高。有學者對這項研究結果做了更深入的探究后發現，盡管隨訪期血液系統腫瘤的風險都是增加的，但最高風險在入院前3個月，提示結果可能來自監測偏倚。腫瘤壞死因子拮抗劑（TNFi）治療RA是否增加腫瘤的風險始終受關注，2個樣本量較大的研究顯示，使用TNFi并不增加RA患者發生MM的風險。一項Meta分析顯示，惡性貧血是MM的危險因素。

3.4 淋巴瘤 筆者近年的1篇病例報道探討了RA患者的腫瘤風險[21]。來自韓國和日本的研究顯示，RA不增加包括淋巴瘤等惡性腫瘤的風險。來自中國臺灣地區的2項研究進一步支持RA患者的淋巴瘤風險較一般人群沒有增加；但發病早期血液系統腫瘤風險稍增高，隨后降低。

3.5 Felty綜合征（Felty's syndrome，FS）和大顆粒淋巴細胞白血?。╨arge granular lymphocyte leukemia，LGLL） FS和LGLL在臨床表現、免疫特征、發病機制和遺傳背景上高度相似[22-23]，涉及的T淋巴細胞也是一樣的，有學者認為這兩者和RA是同一種疾病，所以將兩者合并討論。FS常見的貧血類型為正細胞正色素性貧血，屬于慢性病貧血。FS患者Coomb's試驗陽性和自身免疫性溶血性貧血的發生率高于RA。但亞洲人群最常見的癥狀是PRC。LGLL患者的貧血多為慢性病貧血。

4 小 結

RA可累及全身絕大多數器官和系統。貧血是RA最常見的關節外表現，慢性病貧血和缺鐵性貧血是最常見的貧血病因，合并某些血液病或者其他風濕免疫病也可表現為貧血。所以，當RA合并貧血時，除了考慮RA可能合并其他風濕病引起的血液系統受累外，還應當積極查找潛在的血液病可能。RA合并貧血的發病機制，目前主要限于細胞因子網絡，還沒有到基因水平、信號水平，將來還要做更大類型的流行病學研究，進一步闡明如生物制劑等的藥物治療作用。治療方面，生物制劑是可以選擇的藥物。

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收稿日期：2018-05-02；修回日期：2018-10-08