頸動脈粥樣硬化與認知功能障礙關系的研究進展

沈鵬 張淑巖

隨著人口老齡化的不斷增加，認知功能障礙的發病率也日趨上升。目前據統計顯示全球發病率約為10.38%。因此，對于其發病機制及治療方式的探索已成為研究者及臨床醫生關注的焦點?；谏窠洸±砩韺W、影像學及流行病學等研究顯示，頸動脈粥樣硬化與認知功能障礙的發生及發展緊密相關。

認知功能障礙(cognitive impairment)是指多種原因引起的患者知覺、學習、記憶能力等嚴重減退，從而導致患者對知識的獲取及應用障礙，并且患者通常還伴有行為及情感的異常，嚴重危害人類健康。目前阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和血管性癡呆(Vascular dementia,VaD)是臨床上最常見的類型[1]。由于其發病率較高、發病機制復雜、治療效果不佳，嚴重影響患者的生活質量。因此，對于其發病機制及治療方式的探索已成為神經科學領域所面臨的一大難題。目前大量研究證實腦區血流供應障礙及結構異常是認知功能障礙發生的重要因素之一。頸動脈粥樣硬化可引起頸動脈內膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)增加、斑塊形成甚至頸動脈狹窄、閉塞，嚴重影響腦區血液供應[2-4]。本研究將對動脈粥樣硬化的不同階段與認知功能障礙的關系、作用機制以及治療方式做一綜述，以期對認知功能障礙的預防及治療提供線索及新思路。

1 頸動脈粥樣硬化所致認知功能障礙的病理機制

1.1 慢性腦灌注不足與認知功能障礙

頸動脈系統是腦區血供的主要來源，大腦血液的70%～85%來自頸動脈，而IMT增厚、頸動脈斑塊形成以及不同程度的頸動脈狹窄與腦血流灌注量直接相關，可引起腦血流速度減慢、血流量減低、甚至中斷，從而導致腦區的血供障礙，這對于認知障礙的發生具有重要意義[5]。目前研究者普遍認為有癥狀性頸動脈狹窄患者的認知障礙可能是認知相關區域缺血性損傷的后果[6]，并且在無癥狀性頸動脈狹窄患者中慢性腦灌注不足已被確定為導致認知障礙的重要因素[7]。臨床研究顯示，一般而言狹窄側的腦血流量相對于對側一般減少25%，長期持續不足的灌注可能會損害神經的能量代謝并引起隱性損傷，而腦血流量減少40%～50%即可抑制大腦活動并導致認知功能障礙[8]。

腦血管的功能主要包括腦血管儲備、僵硬度和腦血流量[9]。由于頸動脈粥樣硬化特別是頸內動脈高度狹窄引起的全腦灌注減少可以產生腦功能障礙，短暫或永久地損害認知功能[2-4]。隨著病變程度的不斷增加，頸動脈內膜中層厚度不斷增厚、頸動脈僵硬度亦逐漸增加，從而導致腦血流自動調節功能降低、血管腔內血液流速減慢而導致顱內動脈灌注嚴重不足[10]。還有研究發現，動脈僵硬度的增加和血管管腔狹窄還可導致神經元活力受損、神經元活性改變和腦區域連接網絡受損[11-12]，這與無癥狀頸動脈狹窄患者的認知功能降低相關。此外，對于無癥狀頸動脈狹窄患者的神經影像學方面研究發現，15%～19%的無癥狀頸動脈狹窄患者存在靜息性腦梗死(SCI)，這些隱匿性梗死只是對認知功能的有輕微影響，并無神經系統體征方面的異常[13]。

臨床研究還發現，頸動脈粥樣硬化可導致腦血管疾病的發生如腦白質疏松癥、腦梗死、腔隙性腦梗死以及腦萎縮等，這已被證明是血管性認知損害和混合性癡呆發生、發展的關鍵[7]。頸動脈粥樣硬化與腦血管疾病密切相關，兩者之間的病理學途徑可歸因于微栓塞和共同的危險因素。頸動脈狹窄程度與腦白質高信號(WMHs)病變程度呈正相關，特別是在無顱內大血管狹窄患者的腦室周圍區域亦越發明顯[14]。WMHs病變總量的增加與認知功能下降程度亦密切相關[15]。目前研究認為低灌注和炎癥是造成腦白質疏松的主要原因。此外，易損斑塊更容易發生微血管改變和栓塞，引起腔隙性腦梗死和隱形腦卒中，并且頸內動脈易損斑塊的形成亦與WMHs的量密切相關[16]。還有研究顯示，亞臨床腔隙性腦栓死可引起腦損傷的不斷累積，最終導致WMHs和腦萎縮[17]。由斑塊破裂和灌注不足引起的微梗死可以通過直接干擾認知網絡對血管性認知功能造成損害[18]。還有研究報道，由頸動脈粥樣硬化引起的腦灌注不足和缺氧使神經元穩態受損，使神經信息傳遞異常、神經元發生受損，并且還促進了神經元毛細血管扭曲、纏結和淀粉樣斑塊的形成，這對于認知功能的損害同樣具有重要作用[19]。

由此可見，頸動脈粥樣硬化導致的腦血管疾病的發生對于認知障礙的發生具有重要作用，因此對于不同程度頸動脈粥樣硬化的早期發現及干預可有效降低腦血管疾病以及認知障礙的發病率。

1.2 慢性炎性反應與認知功能障礙

由于頸動脈粥樣硬化通常與神經退行性疾病具有高度的病理學重疊，因此二者之間的關系受到研究者的廣泛關注[2]。頸動脈粥樣硬化的病理學研究顯示，頸動脈粥樣硬化常導致神經系統小膠質細胞和星形膠質細胞的活化，活化的小膠質細胞和星形膠質細胞可釋放腫瘤壞死因子(TNF-α)和其他細胞因子如白細胞介素-1β( IL-1β)，這些炎性細胞因子的釋放可通過干擾突觸可塑性而引起認知功能障礙[20]。目前研究顯示，小神經膠質細胞激活所導致的的慢性炎癥已經被確定為幾種神經退行性疾病的致病因子，并與認知能力下降有關[20]。神經免疫反應在頸動脈粥樣硬化所致認知功能減退的機制方面具有重要作用，亞臨床頸動脈粥樣硬化與阿爾茨海默病高危人群的認知程度高度相關，其原因可能是膽固醇栓塞破壞血腦屏障并引起免疫反應[3]，從而導致淀粉樣蛋白沉積所致。因此，頸動脈粥樣硬化過程中腔隙性腦栓死的形成和慢性炎癥的聯系提示了微栓子事件和認知功能障礙發生的新機制[21]。

2 頸動脈粥樣硬化的不同階段與認知功能障礙

2.1 頸動脈內膜中層厚度與認知功能障礙

頸動脈內膜中層厚度是指每個動脈的縱向超聲圖像上管腔-內皮界面和介質與外膜之間的連接點之間的距離[22]。

頸動脈內膜中層厚度水平被證明是認知功能障礙患者評估的良好獨立預測因子[23]。在達拉斯心臟研究中一項以人群為基礎的多民族研究發現，亞臨床動脈粥樣硬化與患者的認知功能低度相關[24]。Wei等[25]對1286例患有急性缺血性腦卒中患者(SOS-Stroke)進行臨床隨訪研究并通過應用簡易精神狀態檢查(MMSE)對患者認知功能進行評估，結果表明，IMT與急性缺血性腦卒中患者的認知障礙呈正相關。此外，對于中國中老年人的橫斷面研究表明，頸動脈內膜中層厚度與認知功能障礙密切相關，特別是對年齡偏大、文化程度偏低的人群而言。

2.2 頸動脈斑塊和認知功能障礙

隨著膽固醇的進一步沉積，在頸動脈血管壁上形成斑塊。頸動脈斑塊的形成是指腔周圍壁增厚或突出>50%的周圍厚度。頸動脈斑塊的形成在早期主要為病灶內膜下泡沫細胞的大量聚集，然后平滑肌細胞增生并分泌大量細胞外基質從而形成薄厚不一的纖維帽，隨著斑塊病變程度的進展可形斑塊鈣化、斑塊內出血、表面潰瘍形成及斑塊破裂而成為不穩定斑塊，而不穩定斑塊脫落所致的不同程度的腦血管疾病是造成我國老年患者認知功能減退發病的重要原因。因此，對于頸動脈斑塊的早期發現及干預是預防及延緩認知功能障礙發生、發展的重要手段。

目前多項研究發現，頸動脈斑塊的血清生物標志物可用于預測認知功能障礙的風險。此外，還可根據斑塊數量和屬性進行風險評估[16]。一項對包括癥狀性和無癥狀性頸動脈粥樣硬化的75例患者進行的基于超聲的應變成像和認知評估的研究表明，頸動脈斑塊與認知功能下降密切相關，尤其快速進展的不穩定斑塊是認知功能快速下降的主要原因[26]。此外，最近有關無癥狀動脈粥樣硬化(asymptomatic carotid artery stenosis,aCAS)的研究中使用對比增強超聲定量斑塊的研究發現，斑塊內新生血管、血流湍流和血管壁的彈性對斑塊形成具有重要意義[22,27]。在隱性腦卒中患者中易損斑塊與認知功能下降密切相關，特別是注意力、靈活性方面，而對于言語、記憶則無明顯影響[24]。

2.3 頸動脈狹窄和認知功能障礙

目前動脈狹窄的分類標準定義為正常(狹窄率<40%)、輕度至中度狹窄(狹窄率40%～70%)、嚴重狹窄(狹窄率> 70%)[28]。認知功能與頸動脈狹窄程度密切相關。研究發現，輕度至中度頸動脈狹窄患者組(40%～70%)的總體精神狀態檢查評分較低[29]。頸內動脈狹窄≥50%與執行功能的下降程度呈正相關[3]。雙側頸動脈狹窄患者的執行功、注意力和記憶力均較單側頸動脈狹窄更差。左右頸總動脈狹窄患者認知功能的差異在高度狹窄程度上并不顯著，但在低狹窄程度上左頸動脈狹窄患者認知功能嚴重程度低于右頸動脈狹窄患者[30]。通常情況下頸動脈狹窄患者會經歷輕微的認知問題，但不會嚴重影響日?；顒?。然而，隨著病情的進展，由頸動脈狹窄引起的輕度認知下降可能導致癡呆的發生。此外，對無癥狀頸動脈狹窄和認知功能的研究發現，無癥狀頸動脈狹窄與整體認知功能障礙相關，患者在特定認知領域如學習、記憶、運動以及反應速度方面具有較差的評分，幾乎一半的患者存在至少在2個認知領域受損[7]，在這項研究中執行、視覺空間功能的得分同樣減低，但差異無統計學意義。特定認知領域的差異可能與樣本人群之間的差異、認知測試的選擇和分析方法有關。

3 頸動脈粥樣硬化的治療與認知功能障礙的關系

目前，對于手術治療動脈粥樣硬化所致認知功能障礙的方式主要有頸動脈內膜剝脫術(CEA)及頸動脈內支架植入術(CAS)， CEA作為預防腦卒中發生的有效治療方式始于20世紀50年代，目前已成為治療頸動脈狹窄的有效手段，而CAS作為一種新型微創治療方式目前在頸動脈狹窄的治療方面也得到廣泛應用。然而，二者對于預防和治療動脈粥樣硬化所致認知功能障礙的作用目前尚無統一定論。

3.1 CEA對認知功能障礙的影響

目前，一些研究認為CEA能夠改善動脈粥樣硬化所致的認知功能障礙。如王旗等[31]通過觀察動脈內膜剝脫術(CEA)對頸動脈粥樣硬化狹窄(CAS)患者認知功能影響研究中發現，CEA可有效增加CAS患者腦灌注，并且對認知功能障礙也有不同程度的改善。還有研究表明，與非手術組患者相比，CEA治療可改善無癥狀性頸動脈狹窄患者的腦灌注量及認知功能[32]，并且聯合他汀類藥物還能夠降低無癥狀性頸動脈狹窄患者認知功能障礙的發生[33]。

其中CEA對認知功能改善的潛在機制可能包括以下幾點：(1)改善腦灌注，灌注增加后腦組織新陳代謝將隨之改善[34]；(2)進行CEA后腦梗死的發病率隨之下降[35]。

然而也有部分研究發現解除頸動脈狹窄后患者的認知功能障礙反而加重，其原因如下：(1)CEA過程中微栓塞的形成[36]；(2)灌注過程中短暫的血流量減低；(3)伴隨其他基礎疾病如糖尿病及后交通動脈異常等[34]，似乎都與CEA后的認知功能障礙有關。因此，目前CAS對于預防和治療動脈粥樣硬化所致認知功能障礙的作用尚存在爭議。

3.2 CAS對認知功能的影響

隨著介入治療和神經影像學技術的發展，CAS作為一種新型微創治療方式在頸動脈狹窄的治療方面得到廣泛應用，同樣對于認知功能的改善具有一定作用。

石國美等[37]研究發現，重度頸動脈狹窄患者接受CEA和CAS治療后患者的簡易精神狀態檢查(MMSE)和蒙特利爾認知評估(MoCA)評分顯著提高，提示CEA和CAS治療可有效改善頸動脈狹窄所致認知功能障礙。Lin 等[38]通過對無癥狀頸動脈狹窄患者進行單獨的藥物治療和藥物結合(CAS)治療相比較，并對患者治療前和治療后3個月進行了一系列神經心理測試、MR成像以及靜息狀態fMRI檢查，發現2組患者認知功能均有所改善，但藥物結合(CAS)治療組患者腦網絡連通性較單獨藥物治療組增強。此外，FAN 等[6]在癥狀性頸內動脈(ICA)閉塞血管內再通術支架治療慢性ICA閉塞的可行性、安全性和遠期療效進行評估，發現對于有癥狀的慢性頸動脈閉塞患者，血管內再通是可行和安全的，并且成功的CAS術可以改善患者的神經功能和認知功能。Xia 等[39]在CAS之前和6個月-3年間隔期間內通過對患者的隨訪并通過簡易精神狀態檢查(MMSE)和蒙特利爾認知評估(MoCA)量表的工具進行評估，發現CAS對嚴重動脈狹窄腦梗死患者的認知功能有顯著改善作用，但 Logistic回歸分析顯示，年齡大于65歲、教育程度低、糖尿病和高血壓病是CAS患者3年后MoCA評分惡化的獨立危險因素。

其改善認知功能的機制與CEA相似，包括改善腦灌注[40]和減少腦梗死的發生率[35]，然而存在血流動力學超/低灌注、微栓子及糖尿病[41]亦是導致CAS后認知功能下降的可能因素。目前CEA與CAS對頸動脈粥樣硬化患者認知功能的有效性尚未達成共識，因此需要更多的臨床試驗或者探索更為有效、新型的治療方式。

4 總結及展望

目前，諸多研究證實，頸動脈粥樣硬化在認知功能障礙的發生及發展過程中扮演重要角色。它不僅會削弱患者的一般認知功能，而且對于患者記憶、視覺感知、注意力以及執行功能等特定領域亦造成不同程度的損害。頸動脈粥樣硬化可通過多種機制損害大腦結構及功能的完整性而對認知功能造成嚴重影響。但是，對于其發病機制還有許多方面尚不清晰，詳細的機制仍需要進一步探討，以幫助臨床醫生預防、檢測和治療頸動脈粥樣硬化患者的認知功能障礙。

此外，盡管CEA和CAS都被證明可以預防頸動脈狹窄患者的腦卒中的發生，但它們對認知功能的影響目前尚無統一定論。因此，對顱內血液流量和神經元代謝進行更詳細評估的其他研究可能有助于了解哪些頸動脈狹窄患者可能從血運重建中獲益?？傊?，頸動脈粥樣硬化在認知功能障礙的發生及發展過程中具有重要作用，對于頸動脈粥樣硬化的早期發現及干預對預防和延緩腦血管病及認知功能障礙的發生具有重要意義。