地屈孕酮結合芳香化酶抑制劑治療子宮內膜異位癥的臨床效果及對血清CA125、MMP-3、VEGF的影響

任紅娟 王學博 孫 麗

河南省南陽市中心醫院(473000)

子宮內膜異位癥發病機制目前尚未完全明確，學界有子宮內膜種植學說、淋巴及血管播散學說及體腔上皮化生學說等觀點，免疫、血管形成、內分泌等因素也與該癥有密切相關性[1]。子宮內膜異位癥可引發多種癥狀及體征，需采用有效方法消除病灶，改善癥狀，恢復生育功能。地屈孕酮作為孕激素藥物，對子宮內膜異位癥有一定治療效果，但作用機制單一，部分患者難以達到滿意療效。芳香化酶抑制劑是臨床新型藥物，本研究將其與地屈孕酮聯合應用于子宮內膜異位癥治療，觀察其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年10月-2017年10月本院收治的子宮內膜異位癥患者為研究對象。納入標準：6個月內無激素類藥物使用史；年齡≥18歲；符合子宮內膜異位癥診斷標準[2]，經腹腔鏡檢查確診；存在盆腔疼痛、月經異常等癥狀；有生育需求；患者對本研究知情且同意。排除標準：對本研究藥物有過敏史；不明原因陰道出血者；妊娠期、哺乳期女性；合并其他婦科疾病者；腎、肝、肺、心等重要臟器嚴重功能不全者；有盆腔手術史者；精神疾病患者；血液系統疾病患者。研究經本院倫理委員會審查并批準，以隨機數字表法分組。

1.2 方法

兩組均接受腹腔鏡手術治療，對照組術后第2d開始給予地屈孕酮(荷蘭AbbottBiologicalsB.V.)口服，10mg/次， 1次/d，連續服用6個月。觀察組在對照組治療基礎上，加用來曲唑(瑞士，Novartis Pharma Stein AG)口服，2.5mg/次，1次/d，連續服用6個月。

1.3 觀察指標

參考相關標準[3]判定治療效果：①顯效，盆腔疼痛、月經異常等癥狀消失；②有效，盆腔疼痛、月經異常等癥狀明顯改善；③無效，上述癥狀無變化甚至加重?？傆行?有效+顯效。分別于治療前、治療6個月后，抽取空腹靜脈血離心取血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測糖類抗原125(CA125)、基質金屬蛋白酶-3(MMP-3)、血管內皮生長因子(VEGF)水平(試劑盒為北京貝爾生物工程有限公司生產)。以電化學發光法對測定促卵泡激素(FSH)、雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)水平(瑞士羅氏Cobas e 601型電化學發光分析儀)。觀察用藥期間兩組患者不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 一般臨床資料

觀察組52例，年齡(33.8±4.9)歲(21～43歲)，病程(3.6±0.5)年(0.5～7年)；臨床分期：臨床分期Ⅲ期38例，，Ⅳ期14例。觀察組52例，年齡(33.8±4.8)歲(19～44歲)，病程(3.6±0. 5)年(0.6～6年)；臨床分期Ⅲ期39例，Ⅳ期13例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 治療效果

觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療效果比較[例(%)]

2.3 血清CA125、MMP-3、VEGF水平

治療前，兩組血清CA125、MMP-3、VEGF水平組間比較無差異(P>0.05)，治療后兩組均有下降，且觀察組低于同期對照組(P<0.05)，見表2。

2.4 性激素水平

治療前，兩組性激素水平組間對比無差異(P>0.05)，治療后兩組均有下降，且觀察組低于同期對照組(P<0.05)，見表3。

2.5 不良反應發生率

用藥期間觀察組與對照組不良反應發生率未見統計學差異(P>0.05)，見表4。

表2 兩組治療前后血清相關指標水平對比±s)

a與本組治療前對比P<0.05

表3 兩組治療前后血清性激素水平對比±s)

a與本組治療前對比P<0.05

表4 兩組用藥期間不良反應發生率對比[例(%)]

3 討論

子宮內膜異位癥是臨床較常見婦科疾病，可引發盆腔疼痛、不孕、月經異常、盆腔包塊等癥狀，且復發性及侵襲性較強，需及時診治[4]。手術雖能切除病灶，但復發率高，近年來子宮內膜異位癥治療觀念已轉變為“綜合治療、緩解癥狀、改善生育”，因此術后應用藥物配合治療具有重要意義[5]。

臨床治療子宮內膜異位癥可用藥物較多，包括高效孕激素、非甾體抗炎藥、促性腺激素釋放激素激動劑、口服避孕藥、芳香化酶抑制劑及雄激素衍生物等，但尚無標準化方案，合理選擇治療藥物至關重要。地屈孕酮屬生理性孕激素藥物，可對異位內膜生長產生抑制作用[6]。有研究指出，地屈孕酮與孕酮具有相近結構，可顯著增強機體上皮細胞內自噬活性，可在不影響排卵功能及正常內膜生長情況下，促進異位內膜萎縮[7]。但由于子宮內膜異位癥侵襲性較強，單純應用地屈孕酮難以達到滿意療效。

為進一步探尋子宮內膜異位癥最佳治療方案，本研究將芳香化酶抑制劑與地屈孕酮聯合，結果顯示治療總有效率達到94.23%，顯著高于單獨用藥的對照組，提示兩種藥物聯合治療子宮內膜異位癥效果確切。子宮內膜異位癥屬雌激素依賴性疾病，芳香化酶抑制劑為CYP19基因產物，可通過抑制芳香化酶合成，減少雄烯二酮、睪酮等雄激素向雌激素轉化，從而降低體內雌激素水平，使子宮內膜上皮組織生長受限，促進異位子宮內膜細胞凋亡，最終達到治療目的；同時芳香化酶抑制劑可抑制前列腺素-芳香化酶-雌激素間正反饋循環，使前列腺素E2水平降低，從而緩解相關疼痛[8-11]。地屈孕酮與芳香化酶抑制劑作用機制不同，兩者結合可發揮協同效應，增強治療效果。本研究所用的來曲唑屬第三代芳香化酶抑制劑，其體內活性高，吸收完全，具有高選擇性，不影響鹽皮質激素、糖皮質激素等，且無明顯毒副作用及致癌作用，應用價值較高。

FSH、E2、LH等性激素在子宮內膜異位癥發生、發展中起重要作用，其能對子宮內膜間質及腺體分泌期改變產生促進作用，從而加快新生血管形成，造成病情持續性進展。因此，檢測FSH、E2、LH，不僅可評估病情嚴重程度，且對療效判斷有指導作用。本研究中，觀察組治療后FSH、E2、LH水平明顯低于對照組，提示地屈孕酮結合芳香化酶抑制劑能有效調節子宮內膜異位癥患者性激素水平。本研究還發現，兩組患者治療前血清CA125、MMP-3、VEGF表達異常，而觀察組治療后上述指標改善情況明顯優于對照組，其原因與地屈孕酮結合芳香化酶抑制劑能有效阻止病情發展，減少病灶活性有關。VEGF作為促血管生成因子，可改變細胞外基質成分，增加微血管通透性，對異位子宮內膜新生血管形成有促進作用；CA125為高分子糖蛋白，中、重度子宮內膜異位癥患者血清CA125水平明顯升高；MMP-3可對細胞外基質及其他細胞外基質成分產生降解作用，增加毛細血管通透性 ，促進異位內膜種植、生長[12-15]。本研究中，觀察組不良反應發生率與對照組無明顯差異，所有不良反應均可自行消除，表明地屈孕酮結合芳香化酶抑制劑治療子宮內膜異位癥具有良好的安全性。

綜上所述，在子宮內膜異位癥治療中，地屈孕酮與芳香化酶抑制劑聯合應用可取得滿意效果，且安全性良好，具有較好的臨床應用價值。