非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）

中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組，中國醫師協會脂肪性肝病專家委員會

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種與胰島素抵抗（IR）和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，疾病譜包括非酒精性單純性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝細胞癌（HCC）[1-2]。NAFLD 不僅可以導致肝病殘疾和死亡，還與代謝綜合征（MetS）、2型糖尿?。═2DM）、動脈硬化性心血管疾病及結直腸腫瘤等的高發密切相關。隨著肥胖和MetS的流行，NAFLD已成為我國第一大慢性肝病和健康查體肝酶異常的首要原因，并且越來越多的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者合并NAFLD[3-5]，嚴重危害人民生命健康。

為了規范NAFLD的診斷、治療、篩查和隨訪，中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組于2006年組織國內有關專家制訂了《非酒精性脂肪性肝病診療指南》（第1版），并于2010年第1次修訂[6]。近8年來，國內外有關NAFLD診療和管理的臨床研究取得很大進展，為此，中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組聯合中國醫師協會脂肪肝專家委員會對本指南再次修訂。

本指南旨在幫助臨床醫生在NAFLD診斷、治療、篩查和隨訪中做出合理決策，但不是強制性標準，也不可能涵蓋或解決NAFLD診療及管理的所有問題。臨床醫師在面對某一患者時，應在充分了解有關本病的最佳臨床證據，認真考慮患者具體病情及其意愿的基礎上，根據自己的專業知識、臨床經驗和可利用的醫療資源，制訂合理的診療方案。鑒于NAFLD研究進展迅速，本指南將根據學科進展和臨床需要不斷更新和完善。

本指南根據推薦意見分級的評估、制定和評價（GRADE）系統，將循證醫學證據等級分為A、B和C 3個級別，推薦強度分為1、2級別（表1）。

一、術語

本指南用到的術語及其定義見表2[7-10]、3。

二、流行病學和篩查

NAFLD是全球最常見的慢性肝病，普通成人NAFLD患病率介于6.3%～45%[中位數25.2%，95%可信區間（CI）為 22.1%～28.7%]，其中10%～30% 為NASH[11]。中東和南美洲NAFLD患病率最高，非洲最低，包括中國在內的亞洲多數國家NAFLD患病率處于中上水平（＞25%）[11]。來自上海、北京等地區的流行病學調查顯示，普通成人B超診斷的NAFLD患病率10年期間從15%增加到31%以上，50～＜55歲男性患病率高于女性，其后女性的患病率增長迅速甚至高于男性[12]。1996—2002年上海某企業職工健康查體血清谷丙轉氨酶（ALT）增高者NAFLD檢出率從26%增至50%以上，NAFLD目前已成為健康查體血清ALT和γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）增高的主要原因[12]。香港成年人在3～5年內NAFLD累計發生率為13.5%，但是重度肝脂肪變和進展性肝纖維化相對少見[13]。浙江省寧波市非肥胖成人NAFLD患病率和年發病率分別為7.3%、1.8%[14]。在152例肝活檢證實的NAFLD患者中NASH占41.4%，肝硬化占2%；另一項101例肝活檢證實的NAFLD患者中，NASH和肝硬化分別占54%、3%。合并MetS、T2DM的NAFLD患者通常肝組織損害嚴重，NASH和進展性肝纖維化檢出率高。

表2 NAFLD的相關定義[7-10]

表3 MetS的相關定義

中國NAFLD患病率變化與肥胖癥、T2DM和MetS流行趨勢相平行。目前我國成人總體肥胖、腹型肥胖、T2DM患病率分別高達7.5%、12.3%和11.6%。一方面，肥胖癥、高脂血癥、T2DM患者NAFLD患病率分別高達60%～90%、27%～92% 和 28%～70%；另一方面，NAFLD患者通常合并肥胖癥（51.3%，95%CI41.4%～61.2%）、高脂血癥（69.2%，95%CI49.9%～83.5%）、高血壓?。?9.3%，95%CI33.2%～45.9%）、T2DM（22.5%，95%CI17.9%～27.9%）及 MetS（42.5%，95%CI30.1%～56.1%）[15]。

與肥胖癥密切相關的富含飽和脂肪和果糖的高熱量膳食結構，以及久坐少動的生活方式同樣也是NAFLD的危險因素。腰圍增粗與IR和NAFLD的關聯高于皮下脂肪增多及體重指數（BMI）增加。即使應用2000年世界衛生組織西太平洋地區標準診斷超重和肥胖癥，BMI正常成人（瘦人）NAFLD患病率亦高達10%以上。瘦人NAFLD通常有近期體重和腰圍增加的病史，高達33.3%的BMI正常的NAFLD患者存在MetS，NAFLD比BMI所反映的總體肥胖和腰圍所提示的腹型肥胖更能預測MetS。肌肉衰減綜合征（肌少癥）與瘦人和肥胖癥患者脂肪肝的發生都獨立相關。我國漢族居民NAFLD的遺傳易感基因與國外報道基本相似，PNPLA3 I148M和TM6SF2E167K變異與NAFLD及其嚴重程度相關，這類患者IR的特征不明顯[16]。此外，高尿酸血癥、紅細胞增多癥、甲狀腺功能減退、垂體功能減退、睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合征也是NAFLD發生和發展的獨立危險因素[17-20]。

推薦意見1：NAFLD是健康體檢肝功能酶學異常的主要病因，血清ALT和GGT增高者應篩查NAFLD（A1）。

推薦意見2：肥胖癥、高TG癥、T2DM和MetS患者需要通過肝功能酶學和B超篩查NAFLD（A1）。

推薦意見3：鑒于不健康的生活方式在NAFLD的發病中起重要作用，疑似NAFLD患者需調查飲食及運動習慣（A1）。

三、自然轉歸和隨訪

NAFLD患者起病隱匿且肝病進展緩慢，NASH患者肝纖維化平均7～10年進展一個等級，間隔纖維化和肝硬化是NAFLD患者肝病不良結局的獨立預測因素。在包括1 495例NAFLD隨訪17 452人/年的系統綜述和meta分析中，全因死亡特別是肝病死亡風險隨著肝纖維化的出現及程度加重而顯著增加[21]。非酒精性肝脂肪變患者隨訪10～20年肝硬化發生率僅為 0.6%～3.0%，而NASH患者10～15年內肝硬化發生率高達15%～25%。合并 MetS和（或）血清 ALT持續增高的NAFLD患者肝組織學分型更有可能是NASH，大約40.8%（95%CI34.7～47.1）的NASH患者發生肝纖維化進展，平均每年進展 0.09（95%CI0.06～0.12）等級，NAFLD相關肝硬化和HCC通常發生于老年患者。年齡大于 50 歲、BMI＞30 kg/m2、高血壓病、T2DM、MetS 是NASH患者間隔纖維化和肝硬化的危險因素。與肥胖的NAFLD患者相比，BMI＜25 kg/m2的NAFLD患者的肝臟炎癥損傷和纖維化程度相對較輕[22-23]。來自香港的307例肝活檢證實的NAFLD患者在中位數49個月的隨訪中，6例死亡，2例并發HCC，1例肝功能衰竭，但這些不良結局都來自肥胖組[24]。合并高血壓病的NASH伴肝纖維化患者也是疾病進展的高危人群。NAFLD相關肝硬化患者代償期病程可以很長，一旦肝臟功能失代償或出現HCC等并發癥則病死率高。NAFLD與HCC之間有因果關系，NAFLD患者HCC發病率為0.29‰～0.66‰，危險因素包括隱源性肝硬化、MetS和T2DM，PNPLA3 rs738409 C＞G 患者更易發生 HCC[24]。NASH 肝硬化患者發生HCC的風險顯著增加，應該定期篩查HCC，然而高達30%～50%的HCC發生在非肝硬化的NASH患者。鑒于非肝硬化的NASH患者并發HCC的總體風險低，暫不推薦對于尚無肝硬化的NAFLD和NASH患者篩查HCC。

在普通人群中，無論是血清ALT和GGT增高還是B超診斷的NAFLD都顯著增加MetS和T2DM發病率。NAFLD患者隨訪5～10年T2DM風險增加1.86倍（95%CI1.76～1.95），MetS 發 病 風 險 增 加 3.22 倍（95%CI3.05～3.41），心血管事件發病風險增加1.64倍（95%CI1.26～2.13）[25-26]。與對照人群相比，NAFLD 患者全因死亡率顯著增高，主要死因是心血管疾病和肝外惡性腫瘤，NASH患者肝病死亡位居第3位。即便有效控制MetS組分及其他傳統心血管疾病危險因素，NAFLD患者冠心病發病率仍然顯著增加。肝移植術后冠心病風險仍持續存在并成為影響患者預后的重要因素[27]。與無脂肪肝的對照人群相比，女性NAFLD患者冠心病和腦卒中的發病率顯著增高且起病年齡提前。盡管NAFLD與動脈硬化性心腦血管疾病的高發密切相關，但是并存的脂肪肝可能并不影響冠心病和腦梗死患者的預后[28-29]。NAFLD和NASH患者每1 000人年肝病死亡率分別為 0.77‰（95%CI0.33‰～1.77‰）和11.77‰（95%CI7.10‰～19.53‰），全因死亡率分別為15.44‰（95%CI11.72‰～20.34‰）和 25.56‰（95%CI6.29‰～103.80‰）。此外，NAFLD特別是NASH還與骨質疏松、慢性腎臟疾病、結直腸腫瘤、乳腺癌等慢性病的高發密切相關[30-32]。HOMA穩態模型檢測的 IR（HOMA-IR）增高的瘦人NAFLD和NASH同樣面臨代謝、心血管危險因素和肝病進展的風險。

推薦意見4：鑒于肥胖癥、高血壓病、T2DM和MetS是NAFLD患者疾病進展的危險因素，需加強這類患者代謝、心血管和肝病并發癥的監測（B1），合并IR和（或）腹型肥胖的瘦人NAFLD同樣需要定期隨訪（B2）。

推薦意見5：鑒于NAFLD與T2DM互為因果，建議NAFLD患者定期檢測FBG、糖化血紅蛋白（HbA1c），甚至做口服糖耐量試驗（OGTT），以篩查糖尿?。ˋ1）。

推薦意見6：鑒于NAFLD患者心腦血管疾病相關病死率顯著增加，建議NAFLD患者定期評估心腦血管事件的發病風險（A1）。

推薦意見7：NASH肝硬化患者應該根據相關指南進行胃食管靜脈曲張和肝細胞癌的篩查（B1），目前尚無足夠證據推薦對NAFLD患者篩查結直腸腫瘤（C1）。

四、診斷與評估

NAFLD的診斷需要有彌漫性肝細胞脂肪變的影像學或組織學證據，并且要排除乙醇（酒精）濫用等可以導致肝脂肪變的其他病因。因無特異性癥狀和體征，大部分患者因偶然發現血清ALT和GGT增高或者影像學檢查發現彌漫性脂肪肝而疑診為NAFLD。NAFLD的評估包括定量肝脂肪變和纖維化程度，判斷有無代謝和心血管危險因素及并發癥、有無肝臟炎癥損傷及是否合并其他原因的肝病[33]。

1.“非酒精性”的界定非酒精性”是指無過量飲酒史（男性飲酒折合乙醇量小于30 g/d，女性小于20 g/d）和其他可以導致脂肪肝的特定原因。為此，在將肝組織學或影像學彌漫性脂肪肝歸結于NAFLD之前，需要除外酒精性肝?。ˋLD）、基因3型HCV感染、自身免疫性肝炎、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定肝病，并除外藥物（他莫昔芬、胺碘酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質激素等）、全胃腸外營養、炎癥性腸病、乳糜瀉、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、β脂蛋白缺乏血癥、脂質萎縮性糖尿病、Mauriac綜合征等導致脂肪肝的特殊情況[33]。在將血清氨基酸轉移酶[ALT、谷草轉氨酶（AST）]和（或）GGT增高及隱源性肝硬化歸結于NAFLD之前，需除外可以導致肝臟酶學異常和肝硬化的其他原因。然而，“非酒精性”肝病的真實內涵是指營養過剩、IR及其相關代謝紊亂誘導的慢性肝損害。事實上，脂肪肝可由“非酒精”因素（IR和代謝紊亂）與乙醇（酒精）濫用、基因3型HCV感染等一種或多種病因共同導致，慢性HBV感染也常因IR和代謝紊亂并發NAFLD，而NAFLD患者可能比對照人群更易發生藥物中毒性肝損害，慢加急性肝功能衰竭可以發生在NASH背景上。臨床上，需要重視肥胖、T2DM、MetS在其他原因肝病患者肝臟損傷和肝硬化及HCC發病中的促進作用，并加強合并NAFLD的其他肝病患者代謝和心血管危險因素及其并發癥的防治。

2.肝脂肪變的診斷 病理學上的顯著肝脂肪變和影像學診斷的脂肪肝是NAFLD的重要特征，肝脂肪變及其程度與肝臟炎癥損傷和纖維化密切相關，并可預測MetS和T2DM的發病風險。常規的上腹部影像學檢查可以提供肝臟、膽囊、胰腺、脾臟、腎臟等疾病診斷的有用信息，做出彌漫性脂肪肝、局灶性脂肪肝、不均質性脂肪肝的影像學診斷。B超是臨床應用范圍廣泛的影像學診斷工具，根據肝臟前場回聲增強（“明亮肝”）、遠場回聲衰減，以及肝內管道結構顯示不清楚等特征診斷脂肪肝。然而，B超對輕度脂肪肝診斷的敏感性低，特異性亦有待提高，因為彌漫性肝纖維化和早期肝硬化時也可觀察到脂肪肝的典型特征[34]。受控衰減參數（CAP）是一項基于超聲的肝臟瞬時彈性成像平臺定量診斷脂肪肝的新技術，CAP能夠檢出5%以上的肝脂肪變，準確區分輕度肝脂肪變與中-重度肝脂肪變。然而，CAP與B超相比容易高估肝脂肪變程度，當BMI＞30 kg/m2、皮膚至肝包膜距離大于25 mm及CAP的四分位間距（IQR）≥40 dB/m時，CAP診斷脂肪肝的準確性下降[35-38]。CAP區分不同程度肝脂肪變的診斷閾值及其動態變化的臨床意義尚待明確。X線計算機斷層攝影術（CT）和常規磁共振成像（MRI）檢查診斷脂肪肝的準確性不優于B超，主要用于彌漫性脂肪肝伴有正常肝島及局灶性脂肪肝與肝臟占位性病變的鑒別診斷[34]。磁共振波譜（MRS）分析能夠檢出5%以上的肝脂肪變，準確性很高，缺點是花費高和難以普及。應用BMI、腰圍、血清TG和GGT水平等指標組合的脂肪肝指數、肝脂肪變指數等，對脂肪肝的診斷性能存在年齡、種族群體等差異，主要作為影像學診斷脂肪肝的替代工具用于流行病學調查和某些特殊的臨床情況。

3.脂肪性肝炎的診斷 鑒于NASH是單純性脂肪肝進展至肝硬化和HCC的中間階段且難以自行康復，在NAFLD患者中識別10%～30%的NASH更具臨床意義，然而現有影像學技術和實驗室檢查等無創方法不能準確診斷NASH。對于NAFLD初診患者，詳細了解BMI、腰圍、代謝性危險因素、并存疾病和血液生化學指標，可以綜合判斷是否NASH高危人群。MetS、血清ALT和細胞角蛋白-18（CK-18 M30和M65）水平持續增高，提示NAFLD患者可能存在NASH，需要進一步的肝活檢組織學檢查證實[39]。血清ALT正常并不意味著無肝組織炎癥損傷，ALT增高亦未必是NASH。盡管存在創傷和并發癥，以及取樣誤差和病理觀察者之間差異等缺點，肝活檢至今仍是診斷NASH的“金標準”。肝活檢可準確評估肝脂肪變、肝細胞損傷、炎癥壞死和纖維化程度，肝脂肪變、氣球樣變和肝臟炎癥合并存在是診斷NASH的必備條件。歐洲脂肪肝協作組提出的SAF積分（肝脂肪變、炎癥活動和纖維化各自計分之和）比美國NASH臨床研究協作網推薦的NAFLD活動性積分（NAS）更能提高病理醫生診斷NASH的一致性，并減少觀察者之間的誤差[40]。這些積分系統是通過半定量評估NAFLD的主要病理改變，從而對NAFLD進行病理分型和分期，以及臨床試驗時的療效評價。肝活檢的費用和風險應與估計預后和指導治療的價值相權衡。

4.肝纖維化的評估 鑒于肝纖維化是唯一準確預測肝臟不良結局的肝臟病理學改變，在NAFLD患者中診斷顯著肝纖維化和肝硬化對預后判斷的價值大于區分單純性脂肪肝與NASH。許多因素可以影響NAFLD患者肝纖維化的動態變化，應用臨床參數和血清纖維化標記物不同組合的多種預測模型，可粗略判斷有無顯著肝纖維化（≥F2）和進展期肝纖維化（F3、F4），其中NAFLD纖維化評分（NFS）的診斷效率可能最高。然而，現有的肝纖維化無創預測模型并不符合“診斷準確性報告標準”對診斷性檢測的質量要求。近年來，影像學技術的進展顯著提高了肝纖維化的無創評估能力[41]?；贔ibroScan?的振動控制瞬時彈性成像（VCTE）檢測的肝臟彈性值（LSM）對NAFLD患者肝纖維化的診斷效能優于NFS、APRI、FIB-4等預測模型，有助于區分無/輕度纖維化（F0、F1）與進展期肝纖維化（F3、F4），但是至今仍無公認的閾值用于確診肝硬化[42]。肥胖癥會影響FibroScan?檢測成功率，高達25%的患者無法通過M探頭成功獲取準確的LSM。此外，LSM判斷各期纖維化的閾值需要與肝病病因相結合；重度肝脂肪變（CAP值顯著增高）、明顯的肝臟炎癥（血清轉氨酶大于5 ULN）、肝臟淤血和淤膽等都可高估LSM判斷肝纖維化的程度[43]?；贛RI的實時彈性成像（MRE）對NAFLD患者肝硬化診斷的陽性預測值與VCTE相似，但MRE陰性預測值更高[44]。當無創方法高度疑似存在進展期肝纖維化時需要肝活檢驗證，病理學檢查需明確描述肝纖維化的部位、數量，以及有無肝實質的重建和假小葉。高度可疑或確診肝硬化包括NASH肝硬化、NAFLD肝硬化及隱源性肝硬化。

5.代謝和心血管危險因素評估 NAFLD與MetS互為因果，代謝紊亂不但與T2DM和心血管疾病高發密切相關，而且參與NAFLD的發生和發展。疑似NAFLD患者需要全面評估人體學指標和血液糖脂代謝指標及其變化。鑒于心血管事件是影響NAFLD患者預后的主要因素，所有NAFLD患者都應進行心血管事件風險評估。建議采用改良的國際糖尿病聯盟的標準診斷MetS。對于NAFLD患者需要常規檢測FBG和HbA1c，甚至進一步做標準75 g葡萄糖OGTT，篩查FBG調節受損、糖耐量異常和糖尿病[45]。除了PNPLA3 I148M多態性相關的NAFLD以外，IR幾乎是NAFLD和NASH的共性特征。HOMA-IR是用于評價群體的IR水平的指標，計算方法如下：FBG水平（mmol/L）×空腹胰島素（FINs）水平（mU/L）/22.5，健康成人 HOMA-IR 指數大約為1。無糖調節受損和糖尿病的NAFLD患者可以通過HOMA-IR評估胰島素的敏感性，瘦人脂肪肝如果存在IR，即使無代謝性危險因素亦可診斷為NAFLD，隨訪中HOMA-IR下降預示NAFLD患者代謝紊亂和肝臟損傷程度改善。人體成分測定有助于發現常見于瘦人的隱性肥胖[體脂含量和（或）體脂占體重百分比增加]和肌少癥。

推薦意見8：臨床疑診NAFLD和NASH時，需要排除過量飲酒、基因3型HCV感染、肝豆狀核變性、自身免疫性肝炎及藥物性肝損害等可以導致肝脂肪變的其他病因（A1），并判斷是否并存慢性乙型肝炎等肝臟疾?。˙1）。

推薦意見 9：慢性病毒性肝炎合并NAFLD及NAFLD合并藥物性肝損害，可能會導致更為嚴重的肝臟損傷，需要客觀評估代謝性危險因素在這類患者肝脂肪變和肝損傷中的作用（B1）。

推薦意見10：病理學和（或）影像學發現的脂肪肝患者，除需檢測肝功能生化指標外，還應篩查MetS相關組分，并重視適量飲酒與代謝性危險因素在脂肪肝發病中的交互作用（A1）。

推薦意見11：HOMA-IR是評估無糖尿病人群IR的替代方法（A1），有助于體重正常且無代謝危險因素的隱源性脂肪肝患者NAFLD的診斷（B2）。

推薦意見12：脂肪肝的影像學診斷首選B超檢查（A1），B超還可以提供額外的診斷信息。CAP是脂肪肝定量評估的替代工具（B1）。

推薦意見13：NASH的診斷需通過肝活檢組織學證實，診斷依據為肝細胞脂肪變合并氣球樣變和小葉內炎癥（A1）。建議根據SAF積分將NAFLD分為單純性脂肪肝、早期 NASH（F0、F1）、纖維化性 NASH（F2、F3）及 NASH 肝硬化（F4）。

推薦意見14：合并MetS、T2DM、血清氨基酸轉移酶和（或）CK-18持續增高的NAFLD患者是NASH的高危人群，建議肝活檢組織學檢查明確診斷（A2）。

推薦意見15：血液肝纖維標記物和評分系統及肝臟瞬時彈性檢測可以用于排除NAFLD患者存在進展期肝纖維化（A2），并可用于隨訪監測肝纖維化的進展（C2）。這些無創診斷方法即使聯合應用對間隔纖維化和早期肝硬化診斷的準確性也較低，建議用肝活檢組織學檢查證實（B2）。

推薦意見16：當無創性檢測方法不能判斷脂肪性肝炎或肝酶異常的病因時，建議肝活檢組織學檢查協助診斷（B1）。在將隱源性肝硬化歸因于NAFLD肝硬化時需認真排除其他原因（C2）。

五、預防和治療

鑒于NAFLD是肥胖和MetS累及肝臟的表現，大多數患者肝組織學改變處于單純性脂肪肝階段，治療NAFLD的首要目標為減肥和改善IR，預防和治療MetS、T2DM及其相關并發癥，從而減輕疾病負擔、改善患者的生活質量并延長壽命；次要目標為減少肝臟脂肪沉積，避免因“附加打擊”而導致NASH和慢加急性肝功能衰竭；對于NASH和脂肪性肝纖維化患者還需阻止肝病進展，減少肝硬化、HCC及其并發癥的發生[33]。NAFLD患者的療效判斷需綜合評估人體學指標、血液生化指標及B超等肝膽影像學變化，并監測藥物不良反應，從而及時調整診療方案。在治療和隨訪過程中，建議密切觀察患者的生活方式、體重、腰圍和動脈血壓變化，每隔3～6個月復查血液生化學指標和HbA1c，6～12個月復查上腹部B超。血清氨基酸轉移酶恢復正常和肝脂肪變消退，即使提示NASH改善也不代表肝纖維化程度不加劇。通過肝臟瞬時彈性成像、MRS、MRE動態觀察肝脂肪變和纖維化程度在NAFLD療效評估和新藥研發中的作用有待明確。定期肝活檢至今仍是評估NASH和肝纖維化患者肝組織學變化的唯一標準，治療NASH的目標是脂肪性肝炎和纖維化程度都能顯著改善，至少要達到減輕肝纖維化而脂肪性肝炎不加劇，或NASH緩解而纖維化程度不加重[46]。

1.改變不良生活方式 減少體重和腰圍是預防和治療NAFLD及其并發癥最為重要的治療措施。對于超重、肥胖，以及近期體重增加和“隱性肥胖”的NAFLD患者，建議通過健康飲食和加強鍛煉的生活方式教育糾正不良行為[47]。適當控制膳食熱量攝入，建議每天減少 2 092～4 184 kJ（500～1 000 kcal）熱量；調整膳食結構，建議適量脂肪和碳水化合物的平衡膳食，限制含糖飲料、糕點和深加工精致食品，增加全谷類食物、ω-3脂肪酸及膳食纖維攝入；一日三餐定時適量，嚴格控制晚餐的熱量和晚餐后進食行為[48-49]。避免久坐少動，建議根據患者興趣并以能夠堅持為原則選擇體育鍛煉方式，以增加骨骼肌質量和防治肌少癥。例如：每天堅持中等量有氧運動30 min，每周5次，或每天高強度有氧運動20 min，每周3次，同時做8～10組阻抗訓練，每周2次[50]。1年內減重3%～5%可以改善MetS組分和逆轉單純性脂肪肝，體重下降7%～10%能顯著降低血清氨基酸轉移酶水平并改善NASH，但是體重下降10%以上并維持1年才能逆轉肝纖維化[51]，遺憾的是肥胖癥患者1年內能夠減重10%以上者小于10%。包括臨床營養師、運動康復師在內的多學科聯合策略對提高NAFLD患者參與生活方式干預項目的積極性并長期堅持至關重要，“健康中國2030計劃”的有效實施有望控制我國肥胖、T2DM和NAFLD的流行。

2.針對MetS的藥物治療 對于3～6個月生活方式干預未能有效減肥和控制代謝危險因素的NAFLD患者，建議根據相關指南和專家共識應用1種或多種藥物治療肥胖癥、高血壓病、T2DM、血脂紊亂、痛風等疾病，目前這些藥物對患者并存的NASH特別是肝纖維化都無肯定的治療效果。BMI≥30 kg/m2的成人和BMI≥27 kg/m2伴有高血壓病、T2DM、血脂紊亂等并發癥的成人可以考慮應用奧利司他等藥物減肥，但需警惕減肥藥物的不良反應。此外，應謹慎長期使用可能會增加患者體重的藥物。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可以安全用于NAFLD和NASH患者的高血壓病的治療。ω-3多不飽和脂肪酸雖可能安全用于NAFLD患者高TG血癥的治療，但是該藥對血清TG大于5.6 mmol/L患者的降脂效果不肯定，此時常需處方貝特類藥物降低血脂和預防急性胰腺炎，但需警惕后者的肝臟毒性[52]。除非患者有肝功能衰竭或肝硬化失代償，他汀可安全用于NAFLD和NASH患者降低血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平以防治心血管事件，目前無證據顯示他汀可以改善NASH和纖維化[53]。他汀使用過程中經常出現的無癥狀性、孤立性血清ALT增高，即使不減量或停藥亦可恢復正常[53-54]。盡管二甲雙胍對NASH并無治療作用，但其可以改善IR、降低血糖和輔助減肥，建議用于NAFLD患者T2DM的預防和治療。人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物利拉魯肽不僅具備多重降糖機制，而且能夠減肥和改善IR，適合用于肥胖的T2DM患者的治療[55]。吡格列酮雖然可以改善NASH患者血液生化學指標和肝臟組織學病變，但該藥在中國患者中長期應用的療效和安全性尚待明確，建議僅用于合并T2DM的NASH患者的治療[56]。

3.減肥手術 又稱代謝手術，不僅最大限度地減肥和長期維持理想體重，而且可以有效控制代謝紊亂，甚至逆轉T2DM和MetS。國際糖尿病聯盟建議，重度肥胖（BMI≥40 kg/m2）的 T2DM 患者，以及中度肥胖（35 kg/m2≤BMI≤39.9 kg/m2）但保守治療不能有效控制血糖的T2DM患者都應考慮減肥手術[57]。輕度肥胖（BMI 30.0～34.9 kg/m2）患者如果保守治療不能有效控制代謝和心血管危險因素也可以考慮減肥手術。亞裔群體的BMI閾值應下調2.5 kg/m2。近10年全球減肥手術的數量持續增長，不管哪種類型的減肥手術都較非手術治療能最大限度地減肥，亞洲國家以袖狀胃切除術最為常用。合并NASH或代償期肝硬化不是肥胖癥患者減肥手術的禁忌證。減肥手術不但可以緩解包括纖維化在內的NASH患者的肝組織學改變，而且可能降低心血管疾病死亡率和全因死亡率，但其改善肝臟相關并發癥的作用尚未得到證實[58]。目前尚無足夠證據推薦減肥手術治療NASH，對于嚴重的或頑固性肥胖患者及肝移植術后NASH復發的患者可以考慮減肥手術。亦可考慮給嚴重的病理性肥胖或減肥治療失敗的受體，以及合并肝纖維化的NASH供體進行減肥手術。

4.針對肝臟損傷的藥物治療 鑒于改變生活方式和應用針對MetS的藥物甚至減肥手術難以使NASH特別是肝纖維化逆轉，為此有必要應用保肝藥物保護肝細胞、抗氧化、抗炎，甚至抗肝纖維化[59]。來自美國的臨床試驗顯示，維生素E（α-生育酚）800 U/d口服2年可以使無糖尿病的NASH成人血清氨基酸轉移酶恢復正常并顯著改善肝脂肪變和炎癥損傷[60]。然而，我國藥典并無大劑量維生素E治療慢性肝炎的適應證，并且長期大劑量使用維生素E的安全性令人擔憂。來自美國的臨床試驗顯示，奧貝膽酸顯著減輕NASH患者肝纖維化程度，但是該藥對脂代謝有不良影響，可導致皮膚瘙癢，并且其在NASH治療中的作用并未被日本的臨床試驗所證實[61]。目前在我國廣泛應用的水飛薊素（賓）、雙環醇、多烯磷酰膽堿、甘草酸二銨、還原性谷胱苷肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧膽酸等針對肝臟損傷的治療藥物安全性良好，部分藥物在藥物性肝損傷、膽汁淤積性肝病等患者中已取得相對確切的療效[62-63]，但這些藥物對NASH和肝纖維化的治療效果仍需進一步的臨床試驗證實。在綜合治療的基礎上，保肝藥物作為輔助治療推薦用于以下類型NAFLD患者：（1）肝活檢確診的NASH；（2）臨床特征、實驗室及影像學檢查提示存在NASH或進展性肝纖維化，例如：合并MetS和T2DM，血清氨基酸轉移酶和（或）CK-18持續升高，肝臟瞬時彈性檢查LSM顯著增高；（3）應用相關藥物治療MetS和T2DM過程中出現肝酶升高；（4）合并藥物性肝損害、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎等其他肝病。建議根據肝臟損害類型、程度及藥物效能和價格選擇1種保肝藥物，療程需要1年以上。對于血清ALT高于正常值上限的患者，口服某種保肝藥物6個月，如果血清氨基酸轉移酶仍無明顯下降，則可改用其他保肝藥物。至今尚無有效藥物可推薦用于NASH患者預防肝硬化和HCC，咖啡、阿司匹林、二甲雙胍、他汀等對肝臟的有益作用仍需臨床試驗證實。

5.肝臟移植手術 NAFLD對肝臟移植手術的影響涉及移植的供體和受體兩大方面，我國目前已面臨脂肪肝作為供肝而出現的移植后肝臟原發性無功能的高發風險，而由于NASH導致的失代償期肝硬化、HCC等終末期肝病需進行肝臟移植的病例也在不斷增多。NASH患者肝移植的長期效果與其他病因肝移植相似，特殊性主要表現為年老、肥胖和并存的代謝性疾病可能影響肝移植患者圍手術期或術后短期的預后，肝移植術后NAFLD復發率高達50%，并且有較高的心血管并發癥的發病風險[64-65]。為此，需重視NASH患者肝移植等待期的評估和管理，以最大限度地為肝移植創造條件。肝移植術后仍須有效控制體重和防治糖脂代謝紊亂，從而最大限度降低肝移植術后并發癥發生率。

6.減少附加打擊以免肝臟損害加重 對于NAFLD特別是NASH患者，應避免極低熱卡飲食減肥，避免使用可能有肝毒性的中西藥物，慎用保健品。鑒于NAFLD患者偶爾過量飲酒可導致急性肝損傷并促進肝纖維化進展，而合并肝纖維化的NAFLD患者即使適量飲酒也會增加HCC發病風險，NAFLD患者需要限制飲酒并避免過量飲酒[66]。多飲咖啡和茶可能有助于NAFLD患者康復。此外，還需早期發現并有效處理睡眠呼吸暫停綜合征、甲狀腺功能減退癥、小腸細菌過度生長等可加劇肝臟損害的并存疾病。

推薦意見17：提倡給NAFLD患者提供包括健康飲食、加強鍛煉和修正不良行為的生活方式干預的指導（C2），NAFLD患者1年內減重5%以上可以改善血液生化指標和肝臟組織學病變（B1）。

推薦意見18：飲食指導應兼顧限制能量攝入、調整膳食結構和避免不良膳食行為（B1）。通過低熱量飲食伴或不伴體育鍛煉來減輕體重，通常都可以減少肝臟脂肪沉積（A1）。

推薦意見19：中等量有氧運動和（或）阻抗訓練均可降低肝臟脂肪含量，可根據患者興趣以能夠長期堅持為原則選擇訓練方式（B2）。

推薦意見20：NAFLD患者雖要限制飲酒量，并嚴格避免過量飲酒（B1）；多飲咖啡和茶水可能有助于NAFLD患者康復（C）。

推薦意見21：除非有肝功能衰竭和失代償期肝硬化，NAFLD/NASH患者可以安全使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、ω-3多不飽和脂肪酸、他汀、二甲雙胍、吡格列酮等藥物治療代謝和心血管危險因素。

推薦意見22：肝活檢證實的單純性脂肪肝患者僅需通過飲食指導及體育鍛煉來減輕肝臟脂肪沉積（B2），NASH特別是合并顯著肝纖維化患者則需應用保肝藥物治療（B1）。

推薦意見23：高度疑似NASH或進展期肝纖維化但無肝活檢資料的NAFLD患者，也可考慮應用保肝藥物治療（C1）。

推薦意見24：至今尚無公認的保肝藥物可推薦用于NASH的常規治療，雙環醇、水飛薊素（賓）、多烯磷酯酰膽堿、甘草酸制劑、維生素E等對NASH的治療效果有待進一步臨床研究證實（C1）。

推薦意見25：目前尚未明確保肝藥物治療的最佳療程，建議選擇1種保肝藥物，連續使用1年以上。如果用藥6個月血清氨基酸轉移酶仍無明顯下降則建議改用其他保肝藥物（C1）。

推薦意見26：治療肥胖、MetS和T2DM的減肥手術可改善NASH患者的肝組織學表現（B1），但目前無足夠證據推薦減肥手術治療NASH（B1）。

推薦意見27：NAFLD/NASH不是肥胖癥患者減肥手術的禁忌證，除非有明確的肝硬化（A1）。

推薦意見28：NASH相關終末期肝病和HCC患者可以進行肝臟移植手術，肝臟移植總體生存率與其他病因肝臟移植相似，但是肝移植術后心血管死亡率較高（A1）。

六、存在的問題與展望

NAFLD是一種多系統受累的代謝性疾病，與MetS、T2DM互為因果，共同促進肝硬化、HCC、冠心病、慢性腎病和結直腸腫瘤等肝外惡性腫瘤的高發。當前我國肥胖和MetS患病率增長迅速，NAFLD患病率已經趕超歐美等發達國家，并已成為我國肝病和代謝領域的新挑戰，對國民健康和社會發展構成嚴重威脅。NAFLD的防治不但是臨床醫學問題，而且也是預防醫學、社會醫學和衛生行政主管部門共同面臨的重大課題?！敖】抵袊?030計劃”的有序推進和實施，可望控制我國NAFLD及其相關疾病日趨嚴重的流行現狀，國家科技部、國家自然科學基金委、衛生計生委等部門資助的重大重點項目的順利完成則有望在NAFLD及其相關肝硬化和HCC的遺傳特征、發病機制、新藥研發、無創診斷等方面取得突破性進展。

當前，臨床醫生需加強基于影像學和（或）肝活體組織檢查的NAFLD患者的隊列研究，加強NAFLD相關HCC分子機制及潛在腫瘤標志物和干預的轉化醫學研究，進一步探討我國兒童脂肪肝和乙型肝炎合并脂肪肝預后轉歸的特殊性。非侵入性方法診斷NASH和肝纖維化至今仍不能替代肝活檢，需要加強血清學標志物、基因組學、蛋白質組學、糖組學、代謝組學，以及新興影像學技術的研發和臨床應用，而腸道穩態結構和功能改變的研究可能為無創診斷和有效防治NASH提供新思路。我國傳統的膳食結構、鍛煉方式，以及益生元、益生菌、黃連素和廣泛使用的保肝藥物對NASH的治療效果需開展規范的臨床試驗來證實，并加強減肥手術治療NASH的效果和安全性，以及NASH患者肝臟移植圍手術期處理的臨床研究。這些研究結果都將為我國NAFLD的診療實踐提供新的證據，從而為國家衛生政策的制定提供科學依據。

此外，當前國內外有關NAFLD的指南眾多且更新迅速，在指導臨床實踐的同時亦帶來不少困惑。國內外指南在藥物選擇和生活方式干預等方面存在差異，不同國家和地區的醫療模式、醫療保險體系和藥物可及性等方面亦差異顯著。歐美國家現有NASH臨床試驗的研究對象90%以上為歐美人種，這些藥物對于中國人的效果和安全性需要進一步驗證。當前需要加強醫務人員和大眾NAFLD防治知識的普及教育，及時更新科普版脂肪肝防治指南。臨床醫生需要認真學習和理性思考，結合自己的臨床經驗和患者的具體情況，合理診療和科學管理好NAFLD患者?？傊?，我國NAFLD的有效防治任重而道遠，在各級政府支持和醫藥企業的參與下，三級醫院多學科聯合診療與一級醫療機構緊密合作，力爭創建中國特色的NAFLD防治和管理模式。

參加本指南撰寫和討論的專家名單：

（排名不分先后，按姓氏筆畫排序）

萬燕萍 馬 雄 王炳元 厲有名 任萬華 莊 輝 李良平

何方平 張 晶 陸倫根 陳東風 范建高 茅益民

周永健 鄭瑞丹 宓余強 趙彩彥 趙景民 南月敏

鐘碧慧 段鐘平 施軍平 袁平戈 徐可樹 徐有青

高 鑫 韓 濤 魯曉嵐 謝 雯 虞朝輝 蔡 威

潘勤魏來

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