何首烏致藥物性肝損害經雙環醇治療反惡化1例報道

劉 興，李寧沙，陳立華，徐 丹，夏 昕（.長沙市第一醫院，湖南40005；2.湖南省疾病預防控制中心，長沙 40005）

何首烏按照《中華人民共和國藥典》記載，歸肝、心、腎經，分為生何首烏和炮制后的制何首烏，生何首烏具有解毒、消癰、潤腸通便之功效；制何首烏具有補肝益腎、烏發、益精血之功效[1]。民間自行用藥極為普遍，但生何首烏大量食用或炮制不當，制何首烏長期過量服用，均可能引起藥物性肝損傷，國內已有不少報道[2]。在2015年版的《藥物性肝損傷診治指南》認為，國內報道較多的與肝損傷相關的中藥類主要有何首烏、土三七，以及治療骨質疏松、關節炎、白癜風、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復方制劑等。對于藥物治療，該指南則推薦：炎癥較輕者可試用水飛薊素，炎癥較重者可試用雙環醇和甘草酸制劑；重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸。本文通過對1例何首烏致藥物性肝損傷病例進行分析，探討何首烏導致藥物性肝損傷的特點，并根據該指南推薦對患者進行相應的藥物治療，用藥期間發現藥物不良反應后及時停藥，最終患者得以完全康復?，F將對該患者的診治、用藥過程及期間患者肝功能的相應變化結果報道如下，以期為臨床對該類患者的治療提供幫助，并嘗試探討雙環醇是否應再作為指南推薦藥物予以討論，以期進一步促進臨床合理用藥，幫助患者盡早恢復健康。

1 臨床資料

患者，男，39歲，因“自覺食欲減退，肝區不適3 d”就診于本院門診?；颊? d前無明顯誘因下，出現乏力，食欲減退，厭油、伴口苦、時有惡心、無嘔吐，無腹脹、腹瀉，自覺肝區疼痛，但小便顏色正常，無發熱。體格檢查：全身皮膚黏膜及鞏膜未見明顯黃染，淺表淋巴結不大，雙肺未聞及干濕性啰音，心率78次/分，律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，肝、脾肋下未及，全腹未捫及包塊，無壓痛及反跳痛，腸鳴音不亢，腹水征（-），雙下肢無水腫?；颊咦允黾s1個月前，家人于網上自購“制首烏”飲片，與黃芪、當歸、甘草等用于保健煎茶飲，斷斷續續連續服用20余天，何首烏用量約10 g/d，初服并無不適，近3天未服。因何首烏引起的肝功能損害早有報道，故囑其不可再服該茶飲，同時抽血查驗肝功能及其他肝炎指標。

就診首日，肝功能指標顯示：總膽紅素11.4μmol/L，谷丙轉氨酶（ALT）997 U/L，谷草轉氨酶（AST）722.4 U/L，因患者自認情形尚可，不愿住院，其家住在醫院附近，故就診當天暫未開藥，只囑其注意休息和飲食，并等待其他實驗室檢查結果，就診第2天，患者甲肝抗體IgM、乙肝三對、丙肝抗體、戊肝抗體結果已出顯示均正常，第2天再次抽血復查肝功能，總膽紅素18.3μmol/L，ALT 1 116 U/L，AST 940.2 U/L，較前1天均有一定程度的上升，因已排除其他病毒性肝炎所致肝功能受損，且患者既往并無長期大量飲酒史，以往查自身免疫性抗體檢查均陰性，考慮患者為何首烏引起藥物性肝損傷可能性較大，因其全身癥狀較輕，考慮患者自身意愿，院外開護肝藥谷胱甘肽及復方甘草酸苷及降酶藥雙環醇片劑，每天各6片，口服，并囑其服藥期間定期監測肝功能指標。

患者ALT的峰值出現在就診第2天，達1 116 U/L，但膽紅素及清蛋白等指標均在正常范圍內，患者遵醫囑服藥后，因自述體感越來越差，故自愿多次抽血復查肝功能，由表1可見，患者自就診后第6、9天，復查肝功能結果顯示，ALT水平下降迅速，很快降到了799 U/L，再到594 U/L，但與該指標相反的是膽紅素水平升到了42.9μmol/L，從膽紅素水平正常，變成了肉眼可見的顯性黃疸了，AST指標也是一路走高，不降反升，到了1 144.3 U/L，代表肝臟代謝功能的膽汁酸指標也開始成倍地異常增高了，但鑒于ALT下降迅速，證明藥物應當有效，囑其仍繼續服藥并觀察，在就診第12天，即患者按醫囑連續服藥第11天后，再次監測肝功能指標時發現，ALT仍然保持迅速下降趨勢，已降至471 U/L了，但AST水平仍居高不降（1 050.2 U/L），且AST水平顯著大于ALT，膽紅素也升到了51.5μmol/L，患者全身皮膚鞏膜黃染明顯，且自述已肉眼可見尿液濃茶色，代表肝臟合成功能的清蛋白水平已低于正常值，膽汁酸水平急劇升高，已超出正常指標10余倍，以上種種結果都顯示，除不能解釋的ALT水平持續下降外，其余指標均表明肝臟功能并未得到恢復，且有每況愈下的惡化趨勢，雖雙環醇的藥品說明書上并未明確說明其不良反應會有肝功能的損傷，但也在注意事項中指出如有肝功能失代償者如膽紅素水平明顯升高、低白蛋白血癥、肝硬化腹腔積液、食管靜脈曲張出血、肝性腦病及肝腎綜合征慎用。為保險起見，該患者的生化指標確實顯示有肝功能的惡化，故改醫囑，囑其停服雙環醇片，其余護肝藥物谷胱甘肽和復方甘草酸苷照服，并囑其適當于每天補充B族微生物、維生素C及水飛薊素等。到就診第15天起，患者的肝功能指標終于有所改善，總膽紅素盡管仍處于顯性黃疸狀態，但該指標已未再上升，AST水平明顯下降（586.7 U/L），且第21天時，ALT水平高于AST水平，且二者成比例下降，清蛋白合成明顯增多，膽汁酸逐漸下降，種種指標均顯示肝功能在往好的方向恢復，就診第45天復查時，患者的所有肝功能指標均已趨向恢復，患者不愿再服藥，囑其注意休息，繼續保持營養，1周后再復查，就診第52天后，該患者所有肝功能指標均已恢復正常?；颊叻幤陂g肝功能連續監測的主要指標詳見表1。

表1 患者就診及服藥期間肝功能連續監測的主要指標結果

2 討 論

何首烏作為我國傳統中藥，有一定的保健作用[3]，毒理學研究表明，生何首烏毒性較大，制首烏毒性較小，但兩者均可引起藥物性肝損傷[2]。何首烏引發的藥物性肝損傷患者，臨床上表現與急性肝炎類似，可表現為肝細胞大量壞死引起的乏力、尿黃、皮膚黃染，食欲減退、惡心、厭油、腹脹等消化道癥狀，患者的肝功能生化指標中以轉氨酶水平的升高較為顯著，如病情較重，也可引起膽紅素的升高，以及膽汁酸、清蛋白的相應改變，因此推斷何首烏引發的藥物性肝損以肝細胞損傷為主，并可伴有一定程度的膽汁淤積性表現。

雙環醇是從中藥五味子中提取的有效成分，文獻檢索發現，有關雙環醇藥物有效性的試驗報道較多[4-5]，但對其不良反應報道甚少，但其第一代產品聯苯雙酯的不良反應報道并不少見，雙環醇的藥品說明書上也寫明了其不良反應可能有患者血清氨基轉移酶水平升高，但并未說明具體是AST還是ALT，同時也要求在用藥期間應密切觀察患者臨床癥狀、體征和肝功能變化。

因患者愿意配合，該例病例在服藥期間一直做了肝功能的連續檢查，使醫生通過指標的變化過程對相應病情的變化得以掌控，作者認為，在治療該病例何首烏導致的藥物性肝損害的治療期間，雙環醇藥物的服用有可能對患者的康復起到了負作用，反而使患者的肝功能持續惡化，判斷的依據如下：（1）該患者在肝區不適3 d內即就診，已自行停服了引起肝損的何首烏制劑，且就診當天的肝功能除轉氨酶水平升高外，ALT水平高于AST，其余指標均正常，病情并不算嚴重，而該患者向來體健，又無其他慢性基礎性疾病，在及時停服何首烏并使用了保肝降酶藥物后，理應迅速恢復，至少不會有所惡化。（2）患者在服用雙環醇降酶后，雖ALT水平下降迅速，但AST水平不降反升，因為ALT主要存在于肝細胞漿內，而AST則存在于肝細胞的線粒體內，需在肝細胞極度受損，且線粒體遭到破壞時，血中指標才會升高，從而出現AST水平高于ALT水平的情況，這種比值倒置的情況通常表示患者肝細胞損害非常嚴重、預后不良，而這顯然用患者當時的病情無法解釋。且原本正常的膽紅素指標也持續升高，從初期的隱性黃疸進展到了顯性黃疸。出現了臨床一般只有在重癥肝炎后期才會發生的“酶膽分離”現象，這通常是指在肝炎發展過程中，由于肝細胞的大量壞死，對膽紅素的處理能力進行性下降，因此出現膽紅素持續上升，同時轉氨酶由于已經維持相當長時間的高水平，從而進行性耗竭，因此出現ALT水平下降，轉氨酶水平不高。以上種種情況的變化，都與患者輕度藥物性肝損傷的病情不符。（3）該患者在停用雙環醇片后，膽紅素和AST均未再度升高并逐漸下降至正常，且停藥后，轉氨酶下降的比值也變成了ALT水平高于AST水平，從而顯示了肝臟受損的真實程度，患者并未到嚴重肝損的地步，且在停用何首烏后，肝功能日趨恢復。綜上所述，該例雙環醇治療期間引起的不良反應按照國家藥品不良反應監測中心制定的藥品不良反應判斷標準對其關聯性評價結果為很可能，即與其用藥所致的不良反應的出現有合理性的時間關系、停藥后癥狀逐漸消退，且該不良反應無法用患者的病情來解釋。

雙環醇片作為聯苯雙酯的升級產品，價格較高，且被指南作為推薦用藥，是少數有效的降酶藥之一，有些肝功能輕度異常的患者，為了通過體檢，常緊急服用該藥，也可起到ALT水平迅速下降的效果，從而通過體檢，但輕度肝損的人，往往AST水平正常，故僅從ALT下降來看，患者的肝功能可能并未得到實質性的恢復。較早就有多數報道顯示，聯苯雙酯在用于重度肝損的患者身上，非但不能降AST水平，反而還可能引起以AST水平明顯升高為特征的肝損害，甚至發生黃疸[6-7]。第二代產品雙環醇，由于臨床的開始應用，也開始有不良反應的報道和醫生的反思了[8-9]，作者也根據該例患者的肝功能指標持續監測后發現，雙環醇在某些情況下并不能顯著地減輕肝功能受損，反而其不良反應還造成患者原本脆弱的肝功能進一步損傷，雙環醇的有效成分確實可以使ALT在血液中的檢驗指標迅速下降，但對AST無效，甚至使其不降反升，從而使患者的肝功能并未得到實質性的改善。

以往作者在對病毒性肝炎患者的治療過程中，也曾經發現過患者服用雙環醇后病情反復的情況，但因多數患者本身患其他慢性基礎性疾病，且肝功能監測的時間多不連續，不易判斷病情加重的原因，反觀該例患者，因藥物性肝損害病因較明顯，患者自身并無基礎性疾病，又積極配合醫院，連續抽血監測了服藥期間肝功能指標的變化，作者才得以發現該患者無法解釋的ALT水平下降而AST水平不降反升的情況，鑒于僅有ALT水平的快速下降而其余所有肝功能指標均持續惡化，提示該特征與患者病情不符而與服用雙環醇所致的不良反應一致。作者通過對患者停服雙環醇后，僅以護肝性藥物：還原性谷胱甘肽及復方甘草酸苷，并囑其適當補充維生素和水飛薊素，注意營養和休息后，該患者的肝功能后續得到了較快的恢復，ALT與AST的比值也趨于正常，其他肝功能指標均良性恢復，并于就診第52天檢查，所有肝功能指標全部恢復正常。作者本次將該病例病程資料完整地整理并報告出來以供臨床參考，其一，對于中藥何首烏的保健作用眾所周知，但其安全性并未得到廣泛的認知，須警示老百姓日常保健務必注意用藥安全；其二，對于藥物性肝炎或其他肝炎在選擇降酶藥物雙環醇時應極其謹慎，服藥期間應嚴密監控肝功能指標，一旦發現有加重病情的趨勢，應立即停藥改用其他藥物，如在不監測的情況下盲目將該藥應用于肝功能嚴重受損的患者上，具有一定的危險性。

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