AQP4-IgG陽性、陰性視神經脊髓炎譜系疾病臨床資料比較

陳繪穎，艾飛飛，覃小清，唐玉蘭，韋云飛，羅杰峰

(1廣西醫科大學第二附屬醫院，南寧 530007；2廣西醫科大學第一附屬醫院)

視神經脊髓炎(NMO)為體液免疫介導的自身免疫疾病，是以視神經和脊髓受累為主的中樞神經系統(CNS)炎性髓鞘疾病[1]。傳統概念的NMO被認為病變僅局限于視神經和脊髓，而隨著研究的深入發現NMO的臨床特征更為廣泛，包括一些非視神經和脊髓表現，它們具有與NMO相似的發病機制及臨床特征，部分病例最終演變為經典的NMO；2007年Wingerchuk等[2]把上述疾病統一命名為視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD)。NMOSD的病因主要與水通道蛋白4抗體(AQP4-IgG)相關，AQP4-IgG具有高度的特異度和靈敏度，但隨著對NMOSD的研究，發現相當部分的NMOSD患者AQP4-IgGo為陰性[3]。本文回顧性分析了52例AQP4-IgG陽性NMOSD患者和20例AQP4-IgG陰性NMOSD患者的臨床資料，并比較其臨床特點。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年6月～2015年12月廣西醫科大學第一、二附屬醫院收治的NMOSD患者72例，診斷均符合2015年IPND制定的NMOSD診斷標準[1]。根據72例患者血清AQP4-IgG結果分為AQP4-IgG陽性組(52例)與AQP4-IgG陰性組(20例)。

1.2 研究方法 搜集兩組男女發病比例、發病年齡、首次發病癥狀、首次發病EDSS評分、顱腦+脊髓MRI檢查病灶損害部位、視覺誘發電位檢查視神經損害部位、復發(隨訪2 a)人數、復發次數、伴隨其他自身免疫抗體(抗核抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Ro-52抗體、抗nRNP/Sm抗體、抗Sm抗體)陽性例數等臨床資料。

2 結果

2.1 兩組男女發病比例、發病年齡比較 AQP4-IgG陽性組男女發病比例為男∶女為2∶50，首次發病年齡11.30～60.70歲，發病年齡中位數為42.33歲；AQP4-IgG陰性男女發病比例為男∶女為5∶15，首次發病年齡11.00～65.75歲，發病年齡中位數為30.75歲；兩組比較，P均<0.05。

2.2 兩組首次發病癥狀、首次發病EDSS評分比較 AQP4-IgG陽性組急性脊髓炎23例(23/52)，視神經炎21例(21/52)，視神經炎+急性脊髓炎4例(4/52)，延髓最后區綜合征2例(2/52)，急性腦干綜合征1例(1/52)，急性間腦綜合征1例(1/52)；AQP4-IgG陰性組急性脊髓炎8例(8/20)，視神經炎7例(7/10)，視神經炎+急性脊髓炎2例(2/20)，急性腦干綜合征1例(1/20)，急性間腦綜合征2例(2/20)；兩組比較，P均>0.05。AQP4-IgG陽性組及AQP4-IgG陰性組首次發病EDSS評分分別為(4.46±1.83)、(3.44±1.42)分，兩組比較，P>0.05。

2.3 兩組顱腦+脊髓MRI檢查病灶損害部位比較 AQP4-IgG陽性組損害部位在脊髓26例(26/52)，腦干+脊髓3例(3/52)，腦白質+脊髓10例(10/52)，腦干3例(3/52)，腦白質2例(2/52)，視神經2例(2/52)，未見異常4例(4/52)；AQP4-IgG陰性組病灶在脊髓8例(8/20)，腦干+脊髓1例(1/20)，腦白質+脊髓2例(2/20)，腦干4例(4/20)，腦白質4例(4/20)，未見異常1例(1/20)；兩組比較，P均>0.05。

2.4 兩組視覺誘發電位檢查視神經損害部位比較 AQP4-IgG陽性組損害部位在視交叉前18例(18/38)，視交叉后11例(11/38)，前后均損害4例(4/38)，正常5例(5/38)；AQP4-IgG陰性組損害部位在視交叉前6例(6/14)，視交叉后5例(5/14)，前后均損害2例(2/14)，正常1例(5/14)；兩組比較，P均>0.05。

2.5 兩組復發人數及復發次數比較 AQP4-IgG陽性組42例(42/52)復發，復發次數2～5次；AQP4-IgG陰性組8例(8/20)復發，復發次數1～2次；兩組比較，P均<0.05。

2.6 兩組伴隨其他自身免疫抗體陽性者比較 AQP4-IgG陽性組伴隨其他自身免疫抗體陽性的有32例(其中確診未分化結締組織疾病2例、SLE 5例)，AQP4-IgG陰性組為4例，兩組比較，P<0.05。

3 討論

NMOSD是一種可嚴重致殘的CNS炎性脫髓鞘病，常出現復發與緩解交替，而頻繁復發會導致神經系統功能殘障不可逆[4]。目前，NMO的發病機制尚未完全闡明，多傾向認為AQP4-IgG發揮著主導作用。AQP4是一種廣泛分布于CNS的水通道蛋白，在維持血腦屏障完整性和CNS內環境穩態等方面起著重要的生理作用。AQP4-IgG與星形膠質細胞足突上的靶細胞表面的AQP4特異度結合后產生免疫應答反應，通過破壞血腦屏障、釋放炎性介質、形成復合物激活補體介導神經細胞毒性作用導致CNS小膠質細胞激活、星形膠質細胞和少突膠質細胞死亡、神經髓鞘脫失等病理改變，從而推進NMOSD的發生發展[5]。因此，血清或者腦脊液AQP4-IgG陽性為NMOSD主要支持標準。然而，在隨后的觀察研究中發現仍存在部分血清AQP4-IgG陰性的NMO/NMOSD患者。雖然AQP4-IgG陽性和AQP4-IgG陰性的NMOSD患者在生物學特性上并沒有統計學差異，但AQP4-IgG陰性NMOSD患者還存在一定的異質性[6]。

在本組資料中，NMOSD患者血清AQP4-IgG陽性率為62.9%，此結果與Yan等[7]報道的63.2%基本一致。兩組患者均好發于女性，兩組中總的男女發病比例為1∶10.71，與國內外報道[6]的1∶9～11一致；但AQP4-IgG陽性組男∶女=2∶50，AQP4-IgG陰性組男∶女=5∶15，AQP4-IgG陰性組男性發病比例較AQP4-IgG陽性組高，且兩組間有統計學差異。此外，AQP4-IgG陰性組發病年齡較AQP4-IgG陽性組年輕,兩者比較有統計學差異，這可能與除AQP4-IgG主導NMOSD發病外，MOG、AQP1-Ab等抗體亦參與NMOSD的發病有關。Long等[8]發現，在AQP4-IgG陰性NMOSD患者血清中檢測到AQP1-Ab，AQP1與AQP4同屬AQP家族，AQP1-Ab陽性NMOSD患者與AQP4-IgG陽性患者具有相似的臨床表現；部分研究發現AQP4-IgG陰性的NMOSD患者血清中MOG陽性，且MOG陽性的NMOSD患者比AQP4-IgG陽性患者發病年齡早，男性發病率高[7,9～11]。這也支持了我們的研究結果。

本研究顯示，AQP4-IgG陽性NMOSD患者2年內復發人數以及復發次數顯著高于陰性患者，此結果與Takahashi等[12]研究一致。Matsuoka等[13]運用多元回歸分析亦發現，AQP4-IgG與高的復發率有正相關關系；另外有研究[14,15]認為，AQP4-IgG陽性與復發性視神經炎和長節段脊髓炎的復發次數呈正相關，AQP4-IgG陽性的患者屬于復發的高危人群，因而血清AQP4-IgG檢測有助于評價NMOSD病情活動性和遠期預后[16]。

本研究還發現，AQP4-IgG陽性組患者合并其他自身免疫抗體陽性例數明顯高于陰性組。有研究[17～20]認為，NMOSD與其他自身免疫疾病具有共同的發病機制如前驅感染、自身免疫功能異常、共同的基因等，因而NMOSD患者可以有AQP4-IgG與其他自身免疫抗體共同陽性表達。因此，推測血清自身免疫抗體的存在可能與NMOSD疾病的活動性相關。

總之，與AQP4-IgG陰性NMOSD患者比較，AQP4-IgG陽性NMOSD患者男女發病比例較低，發病年齡大，易復發且復發次數多，合并其他自身免疫抗體的比率高。