原發性血小板增多癥98例臨床特點研究

李 琴，何虹秀，黃純蘭，李曉明（西南醫科大學附屬醫院血液內科，四川瀘州646000）

原發性血小板增多癥（ET）是BCR-ABL1陰性骨髓增殖性腫瘤（MPN）中的一種，主要表現為持續性血小板增多、骨髓巨核細胞增生，同時，可進展為骨髓纖維化（MF）及向急性髓系白血?。ˋML）轉變[1]。心血管事件和血栓形成、出血為其主要并發癥。JAK2V617F、血栓形成受體基因（MPL）突變可能與ET發病有關[2]；2013年有學者甚至發現，JAK2V617f和MPL突變陰性ET患者和原發性骨髓纖維化（PMF）患者存在鈣網蛋白（CALR）突變[3-4]，成為ET的新型分子標志物。本研究納入本院收治的病歷資料完整的98例ET患者，對其發病年齡、臨床表現、血液學特征進行回顧性分析，旨在提高臨床醫生對ET的認識，減少誤診、漏診。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年4月至2017年4月本院血液內科收治的114例ET患者的臨床資料，納入病歷資料完整的98例ET患者（男54例，女44例；發病年齡14～81歲，中位年齡58.5歲）的臨床資料進行分析。依據2008年世界衛生組織制定的診斷標準[5]，98例患者均有骨髓形態學、骨髓活組織病理學檢查及JAK2基因突變檢測結果。根據基因檢測結果將98例ET患者分為JAK2陽性組（71例，72.4%）和JAK2陰性組（27例，27.6%），對27例JAK2陰性患者進行CALR基因突變檢測，根據檢測結果分為CALR陽性組（8例，29.6%）和CALR陰性組（19例，70.4%）。根據患者臨床表現、血小板計數、骨髓活檢、BCR-ABL基因檢測等排除其他導致血小板增多的疾病，如反應性血小板增多和慢性髓性白血病等。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 收集98例ET患者診斷時的實驗室檢查參數和臨床特征進行回顧性分析。記錄診斷時或隨訪期間出現凝血并發癥和MF或AML轉化的情況。凝血并發癥包括靜脈血栓形成事件（深靜脈血栓形成、肺栓塞、內臟或腦靜脈血栓形成）、動脈血栓形成（短暫性缺血發作、缺血性卒中、急性心肌梗死或外周動脈血管并發癥）和出血問題（胃腸出血、出血性卒中、血尿、手術或牙科手術中嚴重出血）。比較JAK2陽性與陰性、CALR陽性與陰性患者臨床特點的差異。

1.2.2 隨訪 通過電話和查閱病歷資料等方式對患者進行隨訪，隨訪截止日期為2017年6月30日，隨訪時間為2～48個月。

1.3 統計學處理 應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計數資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；非正態分布計量資料以中位數（M）表示，采用Mann-WhitneyU非參數檢驗；正態分布計量資料以±s表示，采用t檢驗；采用雙側檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 性別和年齡特點 98例ET患者中男54例，女44 例，男女比例為 1.23∶1；發病年齡 14～81 歲，中位年齡58.5歲；發病小高峰分別為60～80歲。JAK2陽性組與陰性組、CALR陽性組與陰性組患者男女發病率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 1、2。

2.2 主要臨床表現 ET起病隱匿，部分患者無任何癥狀或僅體檢發現血小板明顯增多，也有患者因血栓栓塞癥狀或出血就診檢查后確診。98例ET患者中平時無任何癥狀或僅有非特異性癥狀，如全身丘疹伴皮膚瘙癢、肢端麻木、頭暈、視物模糊者58例（59.2%）；血栓栓塞事件發生率為27.6%（27/98），其中發生缺血性卒中10例（10.2%），急性心肌梗死3例（3.1%），心絞痛1例（1.0%），下肢動脈血栓形成5例（5.1%），下肢靜脈血栓形成 7例（7.1%），脾靜脈栓塞1例（1.0%）；出血 13例（13.3%），其中膝關節出血和牙齦出血各3例，嘔血和陰道出血各2例，鼻出血1例，血尿1例，下肢出血1例。合并脾腫大21例（21.4%）。住院期間多次出現高鉀血癥1例，考慮系血小板聚集過程中釋放鉀離子導致的假性高鉀血癥，經利尿、降鉀等對癥治療后血鉀降至正常。JAK2陽性組與陰性組、CALR陽性組與陰性組患者心血管并發癥、動脈血栓形成、靜脈血栓形成事件、出血并發癥發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 1、2。

2.3 實驗室檢查特點

2.3.1 血液學檢查特征 98例ET患者血小板計數458×109～2 961×109L-1，中位血小板計數 955.5×109L-1；白細胞 4.45×109～30.84×109L-1，中位白細胞 10.84×109L-1；血紅蛋白 48～209 g/L，中位血紅蛋白 133.0 g/L。

2.3.2 基因突變檢測及臨床特點 114例ET患者中JAK2、CALR突變均陽性1例，該患者未納入進一步統計分析。98例 ET患者中 JAK2V617F陽性 71例（72.4%），對 27例（27.6%）JAK2陰性患者進行 CALR基因突變檢測，根據檢測結果分為CALR陽性組（8例，29.6%）和 CALR陰性組（19例，70.4%）。與 JAK2V617F突變陰性患者比較，JAK2V617F突變陽性患者具有診斷時年齡更大、血紅蛋白更高、白細胞計數更高、血小板計數更低等特點。與CALR陰性組比較，CALR陽性組患者具有血小板計數更高、血紅蛋白更低、白細胞計數更低等特點。見表1、2。

表1 JAK2陽性組與陰性組患者血液學及臨床特點比較

表2 CALR陽性組與陰性組患者血液學及臨床特點比較

2.4 治療情況 98例ET患者中進行至少1次血細胞單采降細胞治療16例（16.3%），采用干擾素及羥基脲聯合治療 65例（66.3%），單用羥基脲治療 18例（18.4%），單用干擾素治療15例（15.3%）。有動脈血栓病史或年齡大于60歲或有JAK2和CALR突變患者在此基礎上采用了阿司匹林抗血小板治療，不能耐受阿司匹林者采用氯吡格雷治療，血小板計數大于1 000×109L-1患者服用阿司匹林可增加出血風險，應慎用；血小板計數大于1 500×109L-1患者不推薦服用阿司匹林。

2.5 疾病進展情況 98例ET患者中進展為MF 1例，未發現進展為AML患者。

3 討 論

據報道，JAK2V617F基因突變存在于 50.0%～60.0%的ET患者中，而在JAK2V617F陰性ET患者中5.0%～10.0%攜帶MPL外顯子10 W515K/L的功能獲得性突變[6-8]。2013 年 KLAMPFL 等[3]研究發現，JAK2V617F陰性和MPL陰性ET患者和PMF患者存在CALR基因突變，作為JAK2和MPL突變雙陰性ET分子生物學診斷的新型標志物，CALR的出現對進一步研究包括ET在內的MPN發病機制、診斷及預后具有重要意義。本研究結果顯示，98例患者JAK2V617F突變陽性率為72.4%，略高于文獻報道水平，可能為病例數較少、選擇誤差所致。據文獻報道，JAK2V617F基因突變與CALR基因突變相互排斥，但 ALASSAF等[1]發現了 1例JAK2V617F突變伴隨2型CALR插入缺失突變患者。本研究也有1例同時伴JAK2V617F突變和CALR突變陽性的男性患者，該患者未被納入進一步的統計分析。對JAK2V617F突變和CALR突變雙陽性患者而言，其臨床特點、預后及對治療的反應與JAK2V617F突變單獨陽性者比較有何差異尚需進一步的研究。

有研究表明，與JAK2V617F突變ET患者比較，CALR突變患者具有年齡更小、血小板計數更高、白細胞計數更低、血紅蛋白更低等特點[1，9]。本研究結果顯示，與JAK2V617F突變陰性比較，JAK2V617F突變陽性患者具有診斷時年齡更大、白細胞計數更高、血紅蛋白更高等特點。與CALR突變陰性比較，CALR陽性患者具有血小板計數更高、血紅蛋白更低、白細胞計數更低等特點，與文獻報道結果趨于一致。但CALR突變ET患者是否具有不同的臨床和血液學特征及預后尚需更多、更大規模的研究證實。

由于本研究隨訪時間較短，98例ET患者中進展為MF 1例，未發現進展為AML患者。AL ASSAF等[1]研究表明，CALR陽性患者進展為MF比例明顯高于JAK2V617F陽性組，分別為18.0%、4.0%，差異有統計學意義（P=0.05）。NANGALIA 等[4]和 ANDRIKOVICS等[10]研究也表明，CALR陽性患者與JAK2V617F陽性患者比較，疾病進展的風險較高，分別為15.0%、6.0%和 19.0%、2.0%，差異均有統計學意義（P=0.034、0.030）。

有研究發現，血清乳酸脫氫酶升高、白細胞計數增多和男性性別是MF轉變的危險因素。而ET患者AML危險因素包括高齡、白細胞計數增多、貧血、血小板計數增多、血栓形成、網狀纖維化、TP53或RUNX1突變等[11]。KLAMPFL 等[3]報道了 311例 ET 患 者，與JAK2V617F陽性或MPL突變患者比較，CALR突變組患者總體生存率更高。然而，隨后有研究表明，PMF患者CALR突變病例的總體生存率較JAK2V617F陽性病例高，而 ET 患者沒有這種現象[10，12-15]?？傊?，不同基因突變類型是否對患者預后具有指導意義目前研究結果尚不一致，期待建立更完善的預后評分系統。

綜上所述，ET患者起病隱匿，臨床表現多種多樣，一些患者診斷時可能并無癥狀，僅在體檢或因其他一些嚴重并發癥，如出血、急性心肌梗死、高鉀血癥等就診發現，因此，應提高臨床醫生對ET的認識，避免漏診、誤診，進而早期治療以改善患者的預后。另外，患者潛在的致命性并發癥包括疾病進展為MF或AML，ET的臨床管理和治療仍具挑戰性，最近發現的體細胞CALR突變不僅提高了對MPN的非侵入性診斷的準確性，且可能影響患者的預后和治療，進一步了解導致疾病進展的分子事件及細胞遺傳學異常，提高對高風險患者的識別，選擇合理的治療方案可改善患者預后。希望未來進一步找到ET的靶向治療藥物，優化ET患者的治療，以預防疾病進展，改善ET患者的臨床結局。

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