老年咳嗽變異性哮喘患者炎癥細胞因子變化及中西醫結合干預的療效

劉曉波 鐘海潮 盛碧嬋 潘玉瑞

(金華市第二醫院老年病科，浙江 金華 321016)

咳嗽變異性哮喘(CVA) 又稱隱匿型哮喘，是老年人常見的呼吸道疾病，也是我國慢性咳嗽的主要病因〔1〕。臨床表現以持續性或反復發作性的咳嗽，無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但有氣道高反應性〔2〕。目前我國CVA人數正呈逐年上升趨勢，有文獻報道，在頑固性咳嗽為主的患者中，CVA占60%〔3〕。若不及時治療，3～5年后約30%患者可發展為典型的哮喘〔4〕，又因老年CVA無喘息及哮鳴音更易誤診為支氣管-肺部感染，因此早期診斷與治療十分重要。由于CVA癥狀不典型，而老年人因各系統退行性改變，免疫功能減退，極易患肺部感染和支氣管感染，延誤治療，并且導致抗生素的濫用。有關CVA發病機制至今未完全明了，多數認為與傳統的典型哮喘(CA)相同，即由多種介質、多細胞參與的慢性炎癥性疾病，其病理生理變化均以持續氣道高反應性、氣道炎性反應及氣道重塑為特點〔5〕，其中干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α及超敏C反應蛋白(hs-CRP)與其關系密切。本研究觀察三拗片聯合孟魯司特對CVA患者血清hs-CRP、IFN-γ、TNF-α水平變化的影響及療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年1月至2015年9月金華市第二醫院老年病科收治62～88歲CVA患者88例。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各44例。觀察組男27例，女17例，年齡62～85〔平均(68.8±8.6)〕歲，發病時間8～15〔平均(11.0±1.9)〕個月。對照組男29例，女15例，年齡63～88〔平均(66.7±8.2)〕歲，發病時間7～16〔平均(11.8±2.0)〕個月。兩組年齡、性別和發病時間比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。觀察組1例因腦血栓停止服藥，1例不能完成療程服藥。對照組2例并發肺炎終止服藥。2組完整病例各42例。

1.2診斷標準

1.2.1西醫診斷標準〔6〕①慢性咳嗽時間超過8 w，夜間常伴有明顯的刺激性咳嗽；②支氣管激發試驗陽性，或呼氣峰流速日間變異率>20%，或支氣管舒張試驗陽性；③支氣管擴張劑治療有效。

1.2.2中醫證候診斷標準 參照《實用中醫內科學》〔7〕及《中醫病證診斷療效標準》〔8〕?？人?，以夜間與清晨為甚，呈陣發性或短時間持續，不伴喘鳴、氣急，無痰或少痰，多伴有咽喉不適感，舌淡紅苔薄白，脈弦滑。

1.3納入與排除標準 納入標準：①符合中西醫診斷標準。②無喘息，無發熱，肺部未聞及哮鳴音和干濕性啰音，血常規提示無感染，胸部X線檢查及肺功能提示未見明顯異常。③治療方案經醫院倫理委員會批準通過，并簽署知情同意書。排除標準：①治療前4 w使用過抗組胺藥、支氣管擴張劑、糖皮質激素、三拗片、白三烯受體拮抗劑等。②先天性心肺支氣管疾病、氣管、支氣管異物、原發性免疫功能缺陷及活動性肺結核患者。③嚴重的心、肝、腦、腎等重要臟器功能不全患者。

1.4方法

1.4.1治療方法 觀察組予以孟魯司特咀嚼片(杭州默沙東制藥有限公司生產，國藥準字J20130053)10 mg,每晚1次，睡前口服，聯合三拗片(江蘇濟川制藥有限公司生產，國藥準字Z20090708，每片0.5 g含生藥3 g)1.0 g/次，每天3次口服。對照組單純給孟魯司特咀嚼片(用法同上)。兩組療程均2 w，1個療程后進行臨床療效評價。

1.4.2實驗方法 2組采集晨起空腹靜脈血3～4 ml，低溫離心(3 000 r/min)后取上層血清，-20℃冰箱待檢。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血清IFN-γ、TNF-α水平，試劑盒購自上海森雄生物有限公司。采用免疫比濁法測定血漿hs-CRP水平，試劑盒購自上海申能生物公司。嚴格按照說明書操作。2 w后再次檢測兩組上述炎癥細胞因子。

1.5觀察指標 觀察兩組治療前后血清TNF-α、IFN-γ及hs-CRP水平的變化，咳嗽癥狀積分評分、肺功能指標〔第1秒用力呼氣量(FEV1)及峰流速(PEF)〕的變化、臨床療效及安全性評價?？人园Y狀積分通過咳嗽積分評分體系〔6〕對患者進行臨床咳嗽程度評價。

1.6療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》〔9〕。臨床控制：咳嗽消失或者大部分消失，癥狀積分減少≥95%；顯效：咳嗽明顯好轉，癥狀積分減少≥70%；有效：咳嗽有所好轉，積分減少≥30%；無效：咳嗽無明顯好轉，積分減少不足30%。療效指數=〔(治療前積分-治療后積分)/治療前積分〕×100%。

1.7統計學方法 應用SPSS16.0統計學軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后IFN-γ、TNF-α和hs-PCR水平比較 兩組治療前IFN-γ、TNF-α和Hs-PCR水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療4 w后，兩組TNF-α和hs-CRP均較治療前明顯下降(P<0.01)；IFN-γ均較治療前明顯上升(P<0.01)，但觀察組下降或上升值均較對照組更顯著(P<0.01)，見表1。

表1 兩組治療前后血清hs-CRP、TNF-α、IFN-γ水平比較

與本組治療前比較:1)P<0.01；與對照組治療后比較:2)P<0.01

2.2兩組臨床療效比較 治療4 w后，觀察組臨床控制率(69.05%)明顯高于對照組(35.71%);有效率觀察組(92.86%)明顯高于對照組(66.67%,均P<0.01)。見表2。

表2 兩組治療結果比較〔n(%)，n=42〕

與對照組比較:1)P<0.01

2.3兩組治療前后證候積分及肺功能變化比較 兩組治療后咳嗽癥狀積分均比治療前明顯降低(P<0.01，P<0.05)，但治療后觀察組明顯低于對照組(P<0.01)，差異均有統計學意義。與治療前比較，治療后兩組FEV1及PEF有改善，觀察組治療前后比較差異有統計學意義(P<0.01)，對照組治療前后差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4不良反應 對照組嗜睡3例、惡心3例、口干1例；觀察組惡心2例，癥狀較輕。兩組比較差異無統計學意義(χ2=1.99，P>0.05)。兩組治療前后血、尿常規、肝腎功能、胸部X線攝片均無明顯改變。

表3 兩組治療前后咳嗽積分及肺功能變化比較

與本組治療前比較：1)P<0.01，2)P<0.05 ；與對照組治療后比較：3)P<0.01

2.5復發率比較 隨訪3個月，觀察組完成隨訪39例，復發3例，復發率為7.69%；對照組完成隨訪28例，復發9例，復發率為32.14%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=6.63，P<0.05)。

3 討 論

CVA主要癥狀是持續性咳嗽，多在夜間或凌晨發生，刺激性咳嗽為其特點，常被誤診為支氣管炎〔10〕。全球哮喘防治創議(GINA)中明確認為CVA是哮喘的一種形式，其病理生理改變與哮喘相似，即持續氣道高反應性及氣道炎癥反應〔11〕。老年CVA患者，由于年齡大、免疫力低及多有并發癥，給臨床診斷和治療帶來很大困難，極易被誤診誤治，且有多種藥物禁忌。由于CVA可致呼吸道黏膜水腫，呼吸道上皮細胞的破壞與脫落,造成基底膜血管、杯狀細胞的異常增生和基底膜厚度增加, 增加了平滑肌的厚度、細胞的暴露面積和炎性細胞浸潤等〔12〕。CVA最主要癥狀為頑固性咳嗽，同時也是發展為支氣管哮喘的先兆癥狀〔13〕。

近年證實在哮喘發病過程中多種炎癥細胞因子起重要作用〔14,15〕。由肝細胞分泌的hs-CRP是促炎因子，是一種反映炎癥組織損傷程度的敏感指標，在炎癥、感染及免疫反應等刺激下會明顯升高〔16〕。由單核-巨噬細胞分泌的促炎因子TNF-α，是導致炎性反應的關鍵因子，除其本身以外，還可促進其他炎癥因子釋放，誘發或加重哮喘的發作〔17〕。IFN-γ是一種抗哮喘因子，可抑制變態反應。因此，調節哮喘患者血清IFN-γ、TNF-α和hs-CRP等炎癥細胞因子水平是當前防治哮喘的新途徑。

西醫治療CVA早期有一定療效，但遠期療效并不理想，患者依從性不高，且其復發率高，副作用大。中醫治療CVA能發揮西藥治療所不具備的優勢〔18〕。中醫傳統典籍中沒有與CVA完全相對應的病名，但可歸屬中醫學“咳嗽”、“哮證”、“痙咳”等范疇，認為老年肺臟不固，藩籬不密，外感風邪，內犯于肺，風痰內蘊，壅阻氣道，形成咳嗽，久而不愈。三拗片由麻黃、苦杏仁、甘草、生姜組成。方中麻黃宣肺平喘解表，杏仁宣降止咳降氣，甘草生姜和中〔19〕，全方四藥相配，共奏止咳平喘、疏風宣肺之功?，F代藥理研究顯示，苦杏仁對呼吸中樞有鎮靜作用，使呼吸運動趨于安靜而達鎮咳平喘效果；麻黃具有松弛支氣管平滑肌作用；甘草具有促腎上腺皮質激素作用，有抗過敏、抗炎及鎮咳祛痰解毒等作用〔20〕。白三烯中主要致病成分為半胱氨酸白三烯(cysLT)1，故阻斷cysLT1的作用能有效控制并預防哮喘。孟魯司特鈉是迄今為止最強效的特異性cysLT1受體拮抗劑，能阻斷cysLT1與白三烯受體結合，減少氣道及外周血嗜酸粒細胞，抑制CVA相關炎癥因子釋放，減輕氣道炎癥反應及降低氣道高反應，達到防治哮喘的目的〔21,22〕。本研究提示三拗片聯合孟魯司特治療老年CVA具有較好的臨床療效性及安全性，其機制可能與降低TNF-α、hs-CRP及提高IFN-γ水平，減輕氣道炎癥反應有關。

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