應用光學相干斷層掃描成像技術分析比較急慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變的變化*

許發寶，周立軍，鞏亞軍，賴坤貝，黃創新，李龍輝，呂 林，金陳進

(中山大學中山眼科中心, 眼科學國家重點實驗室， 廣東 廣州 510060)

中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(central serous chorioretinopathy，CSC)是一種多發于青壯年男性、常累及黃斑區以漿液性視網膜脫離為特征的自限性疾病[1],其發病機制尚不完全清楚，多認為由脈絡膜循環異常所致，局部視網膜下流體靜壓升高進而導致視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細胞外屏障功能遭到破壞[2-4]。目前，CSC診斷的金標準仍是眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein an-giography，FFA)和吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)，但鑒于造影是一項有創性檢查，其過程中需要經靜脈注射造影劑，部分患者會有惡心和過敏等不良反應的發生[5]。此外，FFA和ICGA對于視網膜下積液和視網膜脈絡膜結構的觀察有其局限性。近年來光學相干斷層掃描技術(optical coherence tomography，OCT)逐漸成為CSC重要的補充檢查手段，橫斷面的OCT掃描類似一張活體的組織切片，用于分析視網膜脈絡膜切面結構，評估病情嚴重程度方面有獨特的優勢[6-7]。OCT作為一種現代成像技術，在過去的十年里取得了很大的進步，它使用與超聲波相似的技術，應用光學相干的原理可對眼組織做斷層成像，譜域光學相干斷層掃描技術(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)分辨率可達到5 μm，無創且成像速度快[8-9]。此外，光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomographic angiography，OCTA)是近年來OCT技術上的又一重大突破，其中通過分光譜振幅去相關血管成像的原理，不僅可以在無造影劑的情況下獲取清晰的眼底血管圖像，還可以進行視網膜脈絡膜不同層次橫斷面血管結構的分析，為我們隨訪并評估疾病發展階段及嚴重程度提供了極大便利[10-12]。本研究的目的是通過OCTA和SD-OCT技術分析比較急慢性CSC患者脈絡膜淺層毛細血管結構和視網膜外層結構完整性等結構的差異。

材 料 和 方 法

1 入組患者

2016年11月～2017年5月在中山大學中山眼科中心就診，經詳細眼科檢查確診的CSC患者56例(60眼)納入研究。發病時間在6個月內，伴有視力下降或視物變小變暗等癥狀，FFA和ICGA檢查存在明確滲漏點定義為急性CSC;伴有視覺癥狀，FFA和ICGA檢查病灶呈彌散性或斑點狀的滲漏，且病程超過6個月定義為慢性CSC[13-14]。

2 納入和排除標準

納入標準：(1)經FFA和ICGA確診且滲漏點位于黃斑中心凹附近的CSC，B掃描存在視網膜下積液；(2)最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)≥35字母數(early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS視力表)；(3)屈光介質清晰。排除標準：(1)合并其它影響檢查的眼科疾病或診斷不明確者；(2)之前接受過眼底激光和玻璃體腔內注藥等手術治療的患者；(3)色素上皮脫離(pigment epithelial detachment，PED)區域平均直徑≥400 μm的患者(橫徑與豎徑取平均值)；(4)OCTA圖像質量指數低于65的患者。

3 眼科檢查

對每位入組患者進行詳細的眼科檢查，包括BCVA、非接觸式眼壓和經托吡卡胺散瞳后的裂隙燈顯微鏡檢查。此外，還有FFA(Spectralis; Heidelberg Engineering GmbH)、ICGA(Spectralis; Heidelberg Engineering GmbH)、OCTA(RTVue XR Avanti with AngioVue; Optovue Inc.)和SD-OCT(Spectralis; Heidelberg Engineering GmbH)檢查。所有的檢查都是在上午9:00～11:00之間進行的，盡量避免時間對脈絡膜毛細血管結構的影響。

4 光學相干斷層掃描檢查

OCTA是一種新的非侵入性血管成像技術，通過分光譜振幅去相關原理成像，可以進行視網膜脈絡膜不同層次橫斷面組織切片的數據分析[15-17]。為了獲得質量較高的數據，我們采用其3×3模式圖像及其系統默認分層進行分析，橫斷面組織毛細血管切片的數據包括視網膜表層毛細血管(capillary of superficial retina, SR)、視網膜深層毛細血管(capillary of deep retina, DR)和脈絡膜淺層毛細血管(capillary of superficial choroid, SC)。SR定義為在內界膜(inner limiting membrane，ILM)下的3 μm到內叢狀層(inner plexiform layer，IPL)下15 μm；DR定義為IPL下15～70 μm；SC定義為RPE參考面下30～60 μm。因CSC病因可能出現在脈絡膜毛細血管層，我們重點分析SC的結構特征。

SD-OCT是目前眼底病檢查分辨率最高的影像學技術，其精度可達到5 μm左右，其發展也促進了人們對于視網膜解剖結構的認識[8-9]。本研究入組患者眼底圖像均采用深度掃描模式(enhanced depth imaging，EDI)獲得，分析視網膜外層結構(外界膜至色素上皮細胞層)結構的完整性，其中任一部分結構缺失視為外層結構不完整。包括外界膜、肌樣體區、橢圓體帶，光感受器外節和RPE反射帶。

5 統計學分析

采用SPSS 19.0統計軟件行統計學分析處理。計量資料以均值±標準差(mean±SD)表示，以Shapiro-Wilk檢驗分析數據的正態性及方差齊性。急慢性CSC組計量資料及亞組分析計量資料符合正態分布及方差齊性時采用t檢驗，不符合則采用秩和檢驗。急性和慢性CSC“暗區”出現率和完整性的比較采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 基本資料

本研究納入患者56例(60眼)，其中急性CSC組28例(28眼)，慢性CSC組28例(32眼)，詳見表1。

表1 CSC患者基本資料Table 1. Baseline demographic data of the CSC patients

2 脈絡膜新生血管

在慢性CSC患者中，4例(4眼, 12.5%)OCTA檢測脈絡膜淺層毛細血管圖像中發現有形態明顯的脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)形成，而ICGA中只表現為相應區域早期高灌注，該區域B掃描RPE層略粗糙，小波浪狀;急性CSC組中患者在OCTA脈絡膜淺層毛細血管與ICGA中均未發現CNV,見圖1。

Figure 1. Choroidal neovascularization (CNV) of superficial choroidal capillaries detected by OCTA. A: middle-phase fluorescein angiography of the right eye of a 56-year-old CSC patient in chronic group. A hyperfluorescent superofoveal area was visible. B: middle-phase of indocyanine green angiography showed a hyperfluorescent area without a clear branching vascular network. C: OCTA with the split-spectrum amplitude-decorrelation angiography algorithm at the level of the superficial choroid demonstrated the presence of a distinct neovascular network in the same area as the ICGA hyperfluorescence. D: horizontal B-scan optical coherence tomography of corresponding area.

圖1OCTA檢測脈絡膜淺層毛細血管CNV

3 OCTA脈絡膜淺層毛細血管層“暗區”

OCTA脈絡膜淺層毛細血管圖像分析中，慢性CSC組24例(26眼)存在局部“暗區”(定義為色彩密度值在20以下)，遠高于急性CSC組5例(5眼)(P<0.01),見圖2、表2。

Figure 2. “Dark areas” of superficial choroidal capillaries detected by OCTA. A: the en face projection slab area of the selected 3×3 pattern on OCTA; B: fundus photograph and the location of different capillary layers at all levels; C: superficial retinal layer on OCTA defines as 3 μm below the inner limiting membrane (ILM) to 15 μm below the inner plexiform layer (IPL); D: deep retinal layer on OCTA defines as 15～70 μm below the IPL; E: superficial choroid layer on OCTA defines as 30～60 μm below the RPE; F: B-scan of the selected area; G: the ‘dark areas’ in superficial choroidal layer were marked by red circles; H： superficial choroid layer of healthy subject.

圖2OCTA脈絡膜淺層毛細血管中的“暗區”

表2脈絡膜淺層圖像“暗區”出現率分析
Table 2. Occurrence of ‘dark areas’ in superficial choroidal images

GroupExistenceInexistenceChi-squarePAcute52324.031<0.01Chronic266

4 視網膜外層結構完整性分析

急性CSC組外層結構完整26眼(92.86%)，明顯優于慢性組(3眼，9.38%)，其中，本研究納入慢性CSC組雙眼患者外層結構均不完整。經亞組分析，外層結構完整患者29例(29眼)，外層結構不完整患者27例(31眼)，前者BCVA明顯優于后者(P<0.01)，病程亦存在明顯差異(P<0.01),見圖3、表3。

討 論

CSC是導致青壯年人群視力下降的常見疾病，其確切發病機理尚不清楚，目前也沒有比較公認的分類方法，臨床上常根據病程是否超過6個月將其分為急性CSC和慢性CSC[13-14]。FFA和ICGA可以為我們提供診斷依據，但并不能幫助我們評估視網膜外層結構的完整性及破壞程度，且造影晚期因造影劑的滲漏遮擋，病變難以準確定位，更無法確定病變部位的層次。OCT逐漸成為CSC患者隨訪過程中的重要影像學檢查方法，其在評估病情嚴重程度方面優勢明顯。隨著SD-OCT分辨率的提高和OCTA的臨床應用，對視網膜脈絡膜組織結構的觀察更加清晰，OCTA的分層掃描可以準確定位病變發生的部位，觀察不同切面的形態，使我們可以更好地判斷CSC患者的病程及預后[10, 15]。

Figure 3. Comparison of outer retinal structure in acute and chronic CSC patients. A～C: a 48-year-old male patient diagnosed as acute CSC. A and B: a hyperfluorescent superofoveal area was visible in middle-phase fluorescein angiography and indocyanine green angiography. C: the structure of out retina is complete in B-scan of patient with acute CSC, including external limiting membrane, myoid zone, ellipsoid zone, outer segments of photoreceptors, and RPE cells. BCVA 1.0. D: the structure of out retina is incomplete in B-scan of patient with chronic CSC, the absent part including myoid zone, ellipsoid zone, and outer segments of photoreceptors. BCVA 0.6. E: B-scan of a healthy subject, the structure of out retina is complete and clear at all levels.

圖3急慢性CSC視網膜外層結構的對比

表3 視網膜外層結構完整性分析Table 3. Analysis of the structural integrity of outer retina

在慢性CSC患者，4眼(12.5%)OCTA脈絡膜淺層毛細血管圖像中發現形態清晰的CNV，而急性患者中未發現CNV的存在。這4例患者的首次治療時間相比平均水平明顯延長，這提示CSC患者的延遲干預可能導致更嚴重的并發癥出現。就目前患者的影像學資料分析，我們并不能將其診斷為老年性黃斑變性或息肉樣脈絡膜血管病變，但CNV的出現可能會增加治療難度[18]。由此可見，OCTA的應用使我們發現了早于FFA和ICGA出現的脈絡膜淺層組織新生血管結構，這也是對于CSC病程研究的一大進步。

在OCTA 3×3模式圖像系統默認分層結構觀察中，脈絡膜淺層毛細血管異常局部“暗區”的出現頻率較高。因脈絡膜血管層組織結構的復雜性和對CSC發病機制的認識局限性，很難解釋局部“暗區”出現的具體原因及其臨床意義，而且“暗區”位置與FFA滲漏點和ICGA高灌注區也并非一一對應的關系，據文獻報道“暗區”對應的結構改變可能是：色素上皮層脫離，視網膜脫離區域感光細胞外節膜盤，視網膜下纖維素性滲出，擴張的脈絡膜血管等[19-20]。因此，慢性CSC組中“暗區”多發提示我們病情長期反復可能會帶來諸多視網膜脈絡膜結構上的破壞，急性CSC組患者“暗區”出現率低可能因為脈絡膜循環異常尚處于早期階段。

在SD-OCT EDI模式B掃描中我們發現急性CSC患者視網膜外層結構完整性要明顯好于慢性CSC患者。經亞組分析，外層結構的完整性與BCVA、病程關系密切，病史越久，外層結構損害越明顯，BCVA越差，因此對于急性CSC的早期干預，防止病情反復發作轉為慢性CSC是非常必要的。

綜上所述，OCTA的應用和SD-OCT分辨率的提高為我們從視網膜脈絡膜不同層面分析急慢性CSC的結構變化提供了新方法。本研究發現慢性CSC視網膜脈絡膜結構損害比急性CSC更加嚴重，在國內首次報道了慢性CSC患眼可能存在血管造影無法顯示的早期繼發性CNV和急慢性CSC脈絡膜淺層結構在OCTA中的不同特點，據此我們認為急性CSC的早期干預是至關重要的。但研究尚存在以下不足之處，如病例數較少，而且是單個時點的橫斷面研究，并未連續觀察分析急性CSC發展至慢性CSC的過程，因此，對于CSC病程變化和形態學改變的進一步研究是非常必要的。

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