兒童和青少年Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌2例報道并文獻分析

于　洋，邢東亮，康鄭軍，張雪培

(1. 鄭州大學第五附屬醫院泌尿外科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學第一附屬醫院泌尿外科，河南 鄭州 450052)

Xp11.2易位/轉錄因子E3(transcription factor E3,TFE3)基因融合相關性腎癌是一種非常罕見的腎惡性腫瘤，WHO于2004年將其單獨列為一種細胞亞型[1]，其命名方式主要來源于腫瘤細胞染色體Xp11.2易位形成的融合基因，發病率較低，兒童和青少年更為少見。我院2014年以來共診治2例Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌患者，現結合相關文獻報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料患者1，男，13歲，因“病毒性腦炎”入院，行彩超檢查發現左腎占位，大小約37 mm×44 mm，未見明顯血流信號，行CT平掃+增強示：左腎實質內可見團塊狀軟組織密度影，大小約45.3 mm×41.8 mm，邊界尚清，其內密度欠均勻，內部可見塊狀高密度影，平掃CT值34～44 HU，增強后斑片狀不均勻強化，增強CT值為55～60 HU，可見腎動脈分支進入病灶內，動靜脈兩期強化無明顯變化,診斷意見：左腎占位(腎母細胞瘤？)；建議結合病理檢查結果。

患者2，男，10歲，因“肺炎”于當地醫院就診，常規彩超發現右腎占位，橢圓形，大小約42 mm×55 mm，未見血流信號，CT檢查示：右腎實質內占位，大小約54.9 mm×42.2 mm,邊界清，增強后可見不均勻強化。鄰近腎皮質受壓變薄。

1.2治療方法2例患者均行腹腔鏡下左腎根治性切除術。腫瘤位于腎盂腎盞處，尋找左腎動脈及靜脈，hemolock夾閉后，超聲刀切斷左腎動靜脈，充分游離腎臟，保留左側腎上腺，將腎臟及腎周脂肪完整切斷，2例患者出血量均約100 mL，手術順利。瘤體剖面灰白灰褐質軟，術后病理檢查示Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌。輸尿管斷段、腎門及腎周脂肪凈。第1例免疫組化：TFE3(+)、CD10(+)、CK(灶+)、RCC(灶+)、Vimentin(-)、PAX-2(部分弱+)、Ki-67(20%+)。第2例免疫組化：TEF3(+)、CD10(+)、CK(灶+)、RCC(灶+)、Vimentin(+)、PAX-2(部分弱+)、Ki-67(30%+)。

1.3治療結果2例患者術后恢復良好，其中1例瘤體較大，術后即刻行分子靶向藥物治療，另外1例未行任何輔助性治療，隨訪3 a，B超及胸腹部CT未見腫瘤復發和轉移，病情穩定。

2　討論

2.1流行病學特點Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌發病率極低，目前國內外報道例數均較少[2]。常見于兒童及青少年，從目前國內及國外文獻統計來看，此種疾病可見于多個年齡段，Argani等[3]于2007年報道對28例成年患者(年齡22～78歲)進行統計，男性發病少于女性(男女為622)。在小于20歲患者中未做男女統計學比較，但國內研究[1]報道無性別差異。國外統計兒童腎惡性腫瘤患者中約1/3為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌[4-5]，成人中Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌的發病率尚無統計，現有統計分析表明Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌發病率兒童高于成人，Ramphal等[6]研究報道1組兒童易位性腎癌，其中有1例5 a前因神經節母細胞瘤接受全身靜脈化療。本文回顧性分析我院5 a來138例腎癌患者，其中4例為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌，2例有化療病史，結合我院及國內外統計資料看，從化療到發展為腎癌時間約為3～11 a。

2.2臨床表現Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌臨床表現不具有特異性，與其他類型腎癌表現類似，同樣以腰痛、腹部腫塊及血尿為主要癥狀，其中血尿為最常見癥狀，其次為腹部腫塊、腹痛和體質量減輕，兒童上述典型癥狀不明顯，主要在體檢中發現，影像學檢查CT平掃常見鈣化點，增強掃描呈現不均勻強化，強化程度較透明細胞癌弱(肉眼分辨難度較大)，國內徐曉晨等[7]通過對比易位性腎癌和腎透明細胞癌各12例，平均CT值增強量對比有統計學意義，因此可通過CT值初步判斷術前腫瘤的病理亞型。隨著波普分析等影像學技術發展，可能對鑒別腎癌的類型有一定幫助。國外Kato等[8]研究表明，兒童患者中如果影像學中存在淋巴結轉移或類似于乳頭狀細胞癌，診斷為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌可能性大。

2.3組織病理學特點Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌瘤體最大徑約1.3～21 cm[9],組織分界較清楚，一般無包膜，與普通腎癌區別不大。肉眼觀察腫瘤切面多呈現灰白、灰紅色，部分可伴有出血及壞死，組織學上腫瘤常按照腺泡狀結構排列，與周圍組織以纖維血管分割，腫瘤細胞較大，呈現圓形或橢圓形，富含嗜酸性顆粒狀胞質，典型表現為透明細胞組成的乳頭狀結構和富含嗜酸性顆粒胞漿的巢狀結構[10]。常規HE染色切片很難鑒別。目前已經發現7種核型改變分別產生7種融合基因(表1)。

表1　Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌的亞型

注：PRCC：乳頭狀腎細胞癌；ASPL：腺泡狀軟組織肉瘤基因；PSF：多聚嘧啶區結合蛋白相關剪接因子；NonO：無POU域八聚體結合蛋白；CLTC：網格蛋白重鏈

易位性腎癌不同亞型病理學特點并不一致，PRCC-TFE3腎癌細胞的細胞質多見緊密的巢狀結構,有鈣化纖維假包膜包繞[11-12]。ASPL-TFE3腎癌細胞的細胞質豐富、透明,細胞間松散,呈囊泡狀且核仁明顯,沙礫體常見于玻璃樣變結節中[12]。其他類型Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌的組織病理學特征國內外尚無明確描述[13]，Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌通常不表達上皮性標志物，局灶表達也極為少見。

2.4診斷易位性腎癌組織中TFE3均表達較高，都有一段保守序列，通過保守序列的抗體可以對所有融合基因產物進行定性和半定量分析，是免疫組化的基礎，其敏感性和特異性分別可以達到99.6%和97.5%；已經成為診斷此類腎癌的金標準[14]，TEF3基因在組織中廣泛存在，但是在正常組織中半衰期短，檢測較為困難。此外，還可以應用實時定量PCR檢測TEF3融合基因mRNA表達，術前的CT影像學檢查初步判斷，結合患者年齡及臨床表現，綜合診斷。

2.5治療該病通常采用手術治療，我院2例兒童患者均采用腹腔鏡手術方式，成人中Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌發病較一般腎癌隱匿，發現時往往已經發生轉移，失去手術機會[15]。由于隨訪時間不足以及病理科技術水平限制導致的大量漏診，造成目前人們對易位性腎癌非手術治療了解較少。但是對于有區域淋巴結轉移兒童患者，仍建議手術治療，Geller等分析89例伴有區域淋巴結轉移而無遠處轉移的兒童腎癌病理檢查結果，同樣的條件下，生存率是成人腎癌的3倍，因此，我們建議伴有區域淋巴結轉移的兒童及青少年易位性腎癌應手術治療。

從目前統計來看，成人易位性腎癌對以干擾素或白介素-2為主的免疫治療基本無效[16]。Strub等[17]研究發現易位性腎癌DNA修復機制較為完善，通過DNA損傷誘導腫瘤細胞凋亡作用不大，因此常規放、化療較差。目前已經發現ASPL-TFE3型易位性腎癌融合蛋白可以激活MET通路，明顯抑制MET通路，腫瘤細胞生長明顯誘導抑制[18]，可能成為潛在的治療靶點，隨著靶向藥物精準治療的應用，國外研究發現蘋果酸舒尼替尼對Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌有確切療效，但缺乏大量病例的循證醫學證據，根據以上研究，我院2例兒童患者，1例接受舒尼替尼治療，另外1例因經濟原因未任何輔助治療，均已隨訪3 a,未見轉移及復發。

總之，成人中Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌發病率并不高，兒童發病率更低，由于技術水平限制，還不能全面了解其臨床、生物學特性等特點，其發病機制尚未明了，隨著病理技術的進步及臨床醫生的重視，將會有更多的病例被確診，我們對此類腎癌的了解將更加全面深入。