傳統改善病情的抗風濕藥對骨代謝的影響

黃正平 豐帆 李天旺

【摘要】傳統改善病情的抗風濕藥（cDMARD）是治療風濕性疾病的常用藥物。研究表明，不同的cDMARD對骨代謝的影響也不同，如來氟米特和羥氯喹可抑制破骨、減少骨丟失，而環磷酰胺促進破骨、加重骨丟失，低劑量甲氨蝶呤一般不會對類風濕關節炎患者骨密度造成影響。骨代謝異常是風濕性疾病患者的常見表現，臨床醫師應了解cDMARD對骨代謝的影響。為此，該文就cDMARD對風濕性疾病患者骨代謝的潛在作用和相關機制進行綜述，旨在為臨床實踐和科學研究提供參考。

【關鍵詞】傳統改善病情的抗風濕藥；骨代謝；骨質疏松；強直性脊柱炎；類風濕關節炎

【Abstract】Conventional disease-modifying anti-rheumatic drug（cDMARD） are widely used in the treatment of rheumatic diseases. Previous studies have demonstrated that different cDMARD exert varying effects upon bone metabolism. For instance， leflunomide and hydroxychloroquine can inhibit bone injury and decrease bone loss. Cyclophosphamide can accelerate bone injury and aggravate bone loss. Low dose of methotrexate exerts no effect upon the bone density of patients diagnosed with rheumatoid arthritis. Abnormal bone metabolism is one of the common symptoms of rheumatic diseases. Clinicians should be aware of the effect of cDMARD on bone metabolism. Hence， the potential role and underlying mechanism of cDMARD on the bone metabolism of patients with rheumatic diseases were summarized in this article， aiming to provide reference for relevant scientific research and clinical practice.

【Key words】Conventional disease-modifying anti-rheumatic drug； Bone metabolism； Osteoporosis；

Ankylosing spondylitis； Rheumatoid arthritis

骨代謝異常是風濕性疾病的主要特征，常見風濕性疾病如強直性脊柱炎（AS）、類風濕關節炎（RA）、SLE和系統性硬化（SSc）等，由于骨及關節受累和藥物等因素，其骨質疏松、骨折發生率高，造成嚴重危害[1-2]。傳統改善病情的抗風濕藥（cDMARD）廣泛用于治療風濕性疾病，具有改善病情和延緩病情進展的作用。有關cDMARD對骨代謝的影響未見綜述報道。目前臨床常用的cDMARD有羥氯喹、來氟米特、甲氨蝶呤、雷公藤多苷、柳氮磺吡啶（SSZ）、嗎替麥考酚酯（MMF）、環孢素和硫唑嘌呤。本文就上述藥物對骨代謝的影響做一綜述，探討其對骨代謝的潛在作用和相關機制，旨在為臨床實踐和科學研究提供參考。

一、羥氯喹

羥氯喹主要抑制巨噬細胞抗原遞呈功能和IL-1分泌，減少淋巴細胞活化。研究發現，羥氯喹可增加髖關節和脊柱的骨密度。Lakshminarayanan（2001年）對92例SLE患者的隨訪研究發現，服用羥氯喹的髖關節和脊柱骨密度為（0.89±0.15）g/cm2，高于未服用羥氯喹患者的（0.77±0.16）g/cm2，且服用羥氯喹的療程越久，脊柱骨密度越高。在干燥綜合征患者的研究中證實，服用羥氯喹的患者腰椎和股骨頸骨密度高于對照組[3]。Both等[4]研究發現，羥氯喹可以引起破骨細胞溶酶體膜透化作用，從而抑制骨吸收，而對破骨細胞凋亡無影響。羥氯喹并不引起成骨細胞凋亡，但可以減少人間充質干細胞向成骨細胞分化[5]。因此，羥氯喹增加骨密度的作用可能通過抑制骨吸收、骨破壞而非促進骨生成實現的。

二、來氟米特

來氟米特的活化代謝產物二氫乳酸脫氫酶抑制嘧啶核苷酸的合成，使活化的淋巴細胞合成生長受阻。來氟米特可抑制RA患者滑膜細胞前列腺素E2（PGE2）、IL-6和基質金屬蛋白酶-1（MMP-1）的生成，阻斷其介導的細胞外基質降解、吸收和礦物相吸收，同時抑制破骨細胞介導的骨吸收，從而延緩RA患者疾病進展。Kobayashi等（2004年）報道，來氟米特活性代謝產物A771726可抑制破骨細胞分化與成熟，抑制破骨細胞介導的骨吸收。Urushibara等（2004年）研究顯示，來氟米特可以阻止激活活化T細胞的核因子c1（NFATc1）的活化，從而抑制核因子-κB受體活化因子配基（RANKL）介導的破骨細胞分化，減輕骨破壞。Pfeil等[6]報道，40例RA患者經過2年半的來氟米特治療后，手掌骨密度從（0.480±0.095）g/cm2增至（0.482±0.098）g/cm2，雖然差異無統計學意義，也提示來氟米特有潛在預防骨丟失的作用。

三、環磷酰胺

環磷酰胺主要破壞DNA的結構和功能，對淋巴細胞的功能產生抑制作用。近年環磷酰胺導致的骨質疏松引起廣泛關注。Davies等在2003年進行的體外細胞實驗表明，環磷酰胺會引起成骨細胞數量減少。動物實驗也證實，環磷酰胺主要是通過抑制骨的形成作用而誘發大鼠骨質疏松，且與環磷酰胺劑量呈正相關[7]。Michaud等（2006年）研究發現，使用環磷酰胺治療的腫瘤患者出現骨丟失，骨密度下降，最終導致骨質疏松。SLE患者容易出現骨質疏松，原因較為復雜。有研究顯示，環磷酰胺的使用是導致SLE患者發生骨質疏松的原因之一[8]。環磷酰胺致骨質疏松可能與以下幾方面有關：①環磷酰胺可明顯減少骨髓有核細胞數量，破壞骨髓微環境，通過破壞骨與免疫的平衡，抑制骨形成；②環磷酰胺可致自由基大量產生，進而引起骨髓損傷，表現為骨基質框架結構的破壞，骨中礦物質沉積減少，骨的礦化作用減弱；③環磷酰胺可破壞成骨細胞DNA，抑制核酸合成，抑制成骨細胞功能，影響成骨；④環磷酰胺可誘導自由基脂質過氧化，引起性腺損傷，導致雌激素水平下降，而雌激素具有促進成骨細胞活性和調節鈣磷代謝的作用，雌激素減少可使骨代謝發生明顯變化，骨轉化增加、吸收大于生成，導致代謝的負平衡，進而造成骨丟失；⑤環磷酰胺具有多臟器毒性，對于生長活躍的組織如胃腸道黏膜作用更強，這些細胞的損傷將直接影響鈣的吸收利用，而皮膚、腎臟功能低下將影響1，25-二羥基維生素D3合成，鈣和1，25-二羥基維生素D3的缺乏將影響骨形成和骨礦化[9-10]。

四、甲氨蝶呤

甲氨蝶呤通過抑制二氫葉酸還原酶抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成，使活化的淋巴細胞合成和生長受阻。研究表明，化學治療劑量的甲氨蝶呤可以造成腫瘤患者的骨丟失[11-12]。May等（1994年）對大鼠的研究發現，低劑量甲氨蝶呤可抑制成骨細胞活性，促進破骨細胞募集，使骨吸收增加，導致骨質疏松。然而，臨床研究發現，長期服用低劑量的甲氨蝶呤對RA患者的骨密度沒有明顯負面影響[13]。Torikai等（2006年）研究發現，口服甲氨蝶呤（4～10 mg）可以減少RA患者尿Ⅰ型膠原N末端肽（NTX）和脫氧吡啶諾林（DPD）的排泄率，提示甲氨蝶呤可能抑制骨吸收。也有研究對RA患者使用常規劑量的甲氨蝶呤（每周15～25 mg）治療6個月，對甲氨蝶呤反應良好的RA患者其血清Wnt/β-catenin信號通路拮抗蛋白Dickkopf相關蛋白1（Dkk-1）水平下降，骨保護素/RANKL比率增加，提示骨吸收被抑制，對骨代謝起正性調節作用[14]。目前關于甲氨蝶呤對骨代謝的研究結論不一。但普遍認為甲氨蝶呤對骨代謝的作用可能與劑量有關，化學治療劑量甲氨蝶呤可抑制骨形成、降低骨密度，而治療風濕性疾病所使用的低劑量甲氨蝶呤可能對骨密度無影響。

五、雷公藤多苷

雷公藤多苷可以抑制細胞免疫和體液免疫，其主要有效的二萜類成分之一是雷公藤甲素。莫淡雅等[15]通過建立膠原誘導性關節炎（CIA）小鼠模型發現，雷公藤甲素能減輕CIA小鼠關節炎性細胞浸潤，改善軟骨和骨破壞，增加膝關節和腰椎骨密度，提示雷公藤甲素對小鼠的關節炎癥和骨破壞可能具有一定的抑制作用。也有研究發現雷公藤多苷另一有效的三萜類成分雷公藤紅素能減少CIA大鼠關節滑膜IL-1及關節TNF-α的表達，從而抑制關節腫脹和骨破壞的進展[16]。另有研究顯示，雷公藤紅素能下調CIA大鼠趨化因子（調解活化正常T細胞表達和分泌的趨化因子、單核細胞趨化蛋白-1、單核細胞趨化蛋白-1α和趨化因子CXCL1）及細胞因子TNF-α和IL-1β的表達，減輕CIA小鼠的關節侵蝕程度，并能夠通過抑制炎癥和RANKL的表達減少破骨細胞的形成[17]。彭柳瑩等[18]發現雷公藤紅素可通過抑制趨化因子CXCL2及其受體的表達，抑制炎癥細胞對滑膜的浸潤、減輕滑膜炎癥、抑制破骨細胞的形成。Xu等[19]的研究表明，雷公藤紅素可以增強調節性T細胞的抑制效應，促進IL-10和轉化生長因子-β1（TGF-β1）的分泌，抑制破骨細胞的分化和骨吸收。上述研究提示，雷公藤多苷可能有利于抑制骨的破壞和吸收，減少骨丟失。

六、SSZ、MMF、環孢素和硫唑嘌呤

Jin等[20]在對小鼠卵巢去勢致骨質疏松癥模型的研究中發現，SSZ能夠抑制溶質載體家族7成員11（SLC7A11）基因表達，從而增加骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化，促進骨形成蛋白的形成，減少骨質丟失。另外，SSZ還能通過減少NF-κB配體的表達和增加骨保護素的表達，從而抑制破骨細胞生成，保護關節骨質。Tengstrand等（2002年）的研究也表明，大部分男性RA患者均有骨密度降低的情況，但在使用SSZ治療RA的男性患者中，在股骨轉子處的骨密度明顯高于使用其他慢作用風濕藥的患者，提示SSZ可能對提高骨密度有利。但Gout等（2001年）的研究顯示，SSZ有抑制胱氨酸/谷氨酸轉運體的作用。 Spencer等（2007年）認為，谷氨酸信號傳導系統在骨的形成過程中發揮重要作用，SSZ抑制谷氨酸信號傳導系統的胱氨酸/谷氨酸轉運體，可能抑制骨的生成及促進骨的重吸收。在Rexhepi等[13]的回顧性研究中，使用低劑量甲氨蝶呤與SSZ的RA患者骨密度均降低，但無法排除RA本身致患者骨密度降低的影響。

Dissanayake等（1998年）研究發現，MMF雖可降低大鼠體內骨鈣素水平，但未對骨量造成影響。Stracke等（2006年）研究發現，MMF抑制人成骨細胞hOB的增殖，呈劑量依賴性；MMF 100 μg/L能抑制骨肉瘤細胞系TE85的增長。因此，MMF可能通過抑制成骨細胞生長而導致自身免疫性疾病中的骨丟失。目前MMF對骨代謝影響的報道較少，需進一步研究明確。

Yang等（1998年）用環孢素處理小鼠28 d，血清骨鈣蛋白和1，25-二羥基維生素D3升高，提示環孢素治療可能會導致高代謝性骨疾病和骨量丟失。Goodman等（2001年）發現，高劑量（7.5 mg/kg）環孢素可導致小鼠骨鈣蛋白明顯升高，骨量減少；而低劑量（1.5 mg/kg）環孢素組骨鈣蛋白低于高劑量組，提示使用高劑量的環孢素會導致骨量丟失，低劑量的環孢素對骨有保護作用。Yeo（2007年）培養成骨細胞發現，低濃度（<1 μmol/L）環孢素通過增加Fra-2基因和蛋白水平的表達以及激活子蛋白-1的DNA結合活性，促進骨形成、增加成骨細胞分化和骨量，而高濃度環孢素（≥1 μmol/L）通過激活NFATc1的過度表達抑制成骨細胞的分化。

Bryer等（1995年）發現，硫唑嘌呤可抑制大鼠成骨細胞的活性，但對骨量無明顯影響。Zukiene等（2003年）發現，硫唑嘌呤可使大鼠胚胎四肢骨生成延遲和受損，且劑量越高，骨生成受抑制的程度越重。硫唑嘌呤對炎癥性腸?。↖BD）患者骨代謝的影響研究結果不一。Frei等（2006年）報道，硫唑嘌呤與IBD患者骨密度水平較低相關，Kaya等[21]卻認為硫唑嘌呤可以增加IBD患者骨密度。

雖然有一些研究探討了MMF、環孢素和硫唑嘌呤對骨代謝的影響，但研究相對有限，結果也不盡一致，且在缺乏風濕性疾病患者中的臨床研究。因此，有關上述藥物對骨代謝的影響，還需要更多的研究探討。

七、總結

風濕性疾病是一組累及骨、關節及其周圍組織的疾病，可以影響患者骨代謝，引起骨破壞、骨質疏松，造成患者骨折風險增加。臨床醫師需要重視疾病對患者骨代謝造成的不良影響，同時，也需要關注藥物對患者骨代謝可能帶來的影響。研究表明，不同的cDMARD對骨代謝的影響不同，如來氟米特和羥氯喹抑制破骨、減少骨丟失，對骨質疏松有防治作用；環磷酰胺促進破骨、加重骨丟失，可能是骨質疏松的加重因素；低劑量甲氨蝶呤一般不會對RA患者骨密度造成影響； MMF、環孢素和硫唑嘌呤對骨代謝的影響研究相對有限，需要更多的研究探討。正確認識cDMARD對骨代謝的影響，將有助臨床實踐和科學研究的開展。

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