腦功能成像技術在針灸治療腸易激綜合征中的應用

鄭寒丹 馬 喆 丁邦友 方臻臻 包春輝 顧沐恩 嚴逸騄 吳煥淦

(上海市針灸經絡研究所，上海，200030)

腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)是一種常見的胃腸功能紊亂性疾病，臨床表現以腹痛、腹脹等癥狀為主，并伴有大便性狀異常及排便習慣改變，同時又缺乏可解釋的形態學、影像學及內鏡改變的臨床綜合征。流行病學調查顯示，IBS人群約占全球人口的11.2%，而在亞洲國家其發病率已上升至10.1%[1]。IBS具有高發病率、長病程、療效差等特點，嚴重影響患者的生命質量，同時也造成醫療資源的浪費和社會經濟負擔[2]。目前，普遍認為IBS的發病機制復雜，涉及到多種因素綜合作用，包括飲食習慣、胃腸道動力異常、內臟敏感性增高、腦-腸軸機制、精神心理異常等方面。且這些生理病理機制并非相互獨立的，而是相互關聯，相互作用的。目前認為內臟高敏感性是IBS發病的核心機制[3]。

近年來，隨著神經影像學技術的不斷發展，人們可以應用腦功能成像技術深入研究內臟敏感性的神經生物學機制，認識中樞神經系統和情緒心理狀態對腸道感覺和功能的影響，這對明確IBS的發病機制具有重要的意義。腦功能成像是目前新興的一種影像診斷技術，主要包括功能磁共振成像(fMRI)、正電子發射斷層成像(PET)、單光子發射斷層成像(SPECT)、腦電圖(EEG)、腦磁圖(MEG)等技術[4]。其中，fMRI可以在無創狀態下在活體上實時地反映腦功能活動的變化，并且具有較高的時間和空間分辨率，已成為人類研究高級皮層功能的重要研究手段[5]。

1 腦功能磁共振成像技術在IBS腦中樞發病機制的應用

神經胃腸病學的發展為IBS發病機制的研究提供了新的思路，人體內的胃腸道系統由中樞神經(CNS)、腸神經(ENS)和自主神經共同支配。其中，ENS能夠合成和釋放多種腦腸肽，是獨立于CNS以外的神經結構。ENS、CNS和腦腸肽形成了一個龐大的神經-內分泌網絡即腦-腸軸，屬于大腦的情感認知中心與腸道功能內臟傳感器的一種雙向連接模式[6]。

由于無法直接評價腦-腸軸的功能，在一定程度上阻礙了中樞神經系統在IBS中作用的研究。但近年來隨著腦功能成像技術的不斷發展，在IBS中應用的相關研究越來越多，這一困難也逐漸在被解決。腦功能成像技術可直觀的反應腦區功能活動的變化，IBS患者存在內臟高敏感性，而中樞感知異常在內臟高敏感性的發生中占有重要地位。通過fMRI技術觀察和分析IBS內臟高敏感在腦功能影像學上的改變，為更清楚地了解IBS的發病機制提供有利手段。

fMRI主要包括任務態fMRI及靜息態fMRI。多數IBS的研究采用任務態fMRI，如給予直腸氣囊擴張刺激。IBS患者的內臟感覺閾值較正常人低，在低容積的直腸刺激下IBS患者會出現相關癥狀(如排便急迫感、疼痛感等癥狀)。同時fMRI研究發現，IBS患者腦部代謝和內臟感覺的中樞通路與健康人有較大差異，如前額皮質(PFC)、腦島、丘腦、前扣帶回(ACC)等區域激活程度相對較高。而PFC、腦島、丘腦和前扣帶回是痛覺處理的主要腦區，能敏感地感受直腸刺激[7-8]，這些腦區的異?；顒涌赡芘cIBS患者的相關癥狀有著密切聯系。也有國外學者[9]采用PET觀察IBS患者和正常人直腸球囊擴張刺激下腦血流量的差異，發現IBS患者在邊緣/旁邊緣環路有更為廣泛的激活，而該區域參與疼痛相關的情緒反應。這可能與IBS患者的腹痛、腹部不適、腹瀉以及情緒異常等癥狀密切相關。一項關于對直腸擴張狀態下的IBS患者的激活腦區的Meta分析結果顯示，與正常人比較，IBS患者內臟感覺相關腦區(如腦島)激活程度更高，且IBS患者疼痛相關的腦區以及情緒喚起相關的腦區(如前扣帶回、杏仁核和中腦)均明顯激活[10]。同時有研究表明，內臟高敏感的IBS患者背外側前額葉皮質、腦島、海馬和前扣帶回上部活動明顯增強[11-12]。IBS患者焦慮癥狀與疼痛誘導的中扣帶回前部和前扣帶回前膝部激活顯著相關；PFC和小腦與抑郁癥狀有關[13]。

近年來靜息態fMRI技術也應用于IBS腦功能活動的研究中。靜息態fMRI數據分析中常用的觀察指標有局部一致性(ReHo)和低頻振蕩波幅(ALFF)以及功能連接度(FC)。有研究表明[14-15]靜息狀態下，IBS患者與健康人丘腦、腦島、ACC、海馬、海馬旁回、PFC等參與內臟感覺與情緒調節相關腦區的ALFF或ReHo值存在差異。此外，有學者[16]觀察到靜息狀態下IBS患者右側海馬與中扣帶回、腦島、中央前回、額中回等腦區的FC發生改變。另一研究[17]也顯示IBS患者腦島、扣帶回、前額葉、尾狀核等腦區的FC發生變化，且腦島和尾狀核FC的改變與IBS病情嚴重度顯著相關，這些腦區在IBS內穩態維持、情緒及認知調節中發揮重要作用。Icenhour等[18]將IBS患者分為內臟高敏感組和內臟非敏感組，并與健康人進行對照，結果顯示，與其他2組比較，內臟高敏感患者ACC、丘腦、腦島的FC增加；而內臟非敏感組相較于其他2組，杏仁核和腦島的FC降低。以上結果提示，IBS患者靜息狀態下參與內臟感覺、情緒與認知調節的腦區功能活動發生改變，這些腦區在IBS內臟敏感性的中樞調控中發揮重要作用，與IBS內臟高敏感和情緒異常的發生密切相關。

2 腦功能磁共振成像技術在針灸治療IBS中樞作用機制中的應用

針灸治療IBS有確切的臨床療效。一項Meta分析顯示針灸在控制IBS的臨床癥狀具有臨床及統計學意義[19]，但其機制尚不清晰。IBS患者出現的情緒心理的異常、內臟敏感性增高在腦功能成像中都有一定的反射區域，相應腦區的變化可以指導我們對其機制的研究，而針灸治療后是否可以調節相應腦區，這可能對我們了解針灸在治療IBS中的作用靶點提供直觀的依據。同時根據其任務態和靜息態下反應部位特征的不同，為未來研究的設計提供一定的參考依據。因此把腦功能成像技術用于探究針灸治療的相應響應區域，從而推測其可能的作用機制，可能是未來研究的一個重要方向。

Zhu等[20]對80例腹瀉型IBS(IBS-D)患者進行艾灸治療的隨機、安慰對照試驗，80例IBS-D患者按1∶1比例隨機分為隔藥灸組和假隔藥灸組。選取天樞(雙)、氣海和中脘穴治療4周。在治療前后行直腸球囊擴張下的fMRI掃描，觀察2組患者腦區激活的變化，結果顯示治療前2組患者PFC及ACC均有激活，治療結束后隔藥灸組患者PFC及ACC腦區異?；顒酉?，而假隔藥灸組仍存在激活，而這些區域均與內臟感覺相關，這些部位異?；顒拥南?，表明隔藥灸可在一定程度上降低IBS-D患者內臟高敏感性。Liu等[21]對6例IBS-D患者在直腸球囊擴張刺激后，針刺雙側天樞穴，待針刺得氣后接電針，30 min后撤除直腸氣囊及電針，觀察患者不同狀態下(有/無電針刺激)腦PET圖像的差異。結果顯示，電針天樞穴能使內臟感覺活動相關腦區(扣帶回、腦島、海馬旁回、楔前葉及尾狀核等)的葡萄糖代謝降低，表明針刺天樞穴能有效緩解IBS腹痛、腹瀉等癥狀，其內在神經生物學機制可能與電針天樞穴降低IBS-D內臟感覺中樞的葡萄糖代謝率，進而調節內臟高敏感的狀態有關。Zhao等[22]采用fMRI比較觀察溫和灸和電針治療IBS-D患者腦功能活動變化的差異。2組均選取雙側天樞和上巨虛穴治療4周。結果顯示，與正常人比較，在150 mL的直腸氣囊擴張的情況下，溫和灸組的ACC、雙側腦島和PFC有明顯激活；電針組的ACC、右側腦島和PFC被激活。治療結束后，溫和灸組雙側腦島和PFC的激活顯著降低，而電針組只有PFC的激活顯著降低，但PFC的激活降低程度在2組之間沒有顯著性差異。臨床療效顯示，溫和灸組在改善患者排便急迫感、排便頻率、大便性狀以及抑郁評分均優于電針組。提示溫和灸改善IBS-D患者的癥狀優于電針可能與艾灸影響的腦區更為廣泛有關。Chu等[23]通過對30例IBS-D患者隨機分組，比較觀察電針與假電針雙側足三里、上巨虛和三陰交穴對患者腦功能成像的影響，探究針刺治療是否能調節IBS-D患者疼痛相關的神經通路的激活。結果顯示電針組在右側腦島、丘腦和丘腦內側核的激活程度明顯高于假電針。推測針刺治療可能通過腦島的5-羥色胺通路以及丘腦枕、丘腦內側核高級中樞的上行傳導通路兩條途徑改善IBS-D患者疼痛癥狀。以上提示通過腦功能成像技術我們可以直觀觀察針灸療法治療IBS的腦功能響應區，為我們更深入明確研究針灸治療IBS的作用機制提供一定的依據。

IBS患者具有中樞神經系統感覺信息處理異常、脊髓后角神經元興奮性增強以及內臟初級傳入神經敏感性增高的特點，這可能是造成IBS患者內臟感覺閾值較正常人降低的原因。IBS患者的腦島、丘腦、ACC、PFC被更高的激活，這些區域與各種疼痛性疾病刺激反應的重復性研究結果相似[24]，這些區域是痛覺處理的主要腦區，可敏感地感受直腸刺激。針灸治療可抑制這些腦區的活動，從而緩解IBS的癥狀。由于內臟感覺中樞傳導通路或大腦高級中樞的異常，均可影響其對內臟刺激的感知，因此推測針灸可能是通過刺激相應穴位來影響上行、下行神經傳導通路，如抑制迷走神經上行傳入在腦干孤束核換元，減少其向丘腦或下丘腦投射，從而抑制大腦感覺皮層；抑制脊神經上行通路，減少大腦中樞投射；另外，還可通過影響延髓下行抑制系統作用于脊髓背角，影響內臟感覺信號的傳入，進而調節這些腦區的異常功能活動，且研究發現灸法和針刺影響的區域可能有所不同，但還需進一步大樣本研究來證實。

3 總結與展望

目前認為腦部內臟感覺中樞包括ACC、腦島、丘腦、扣帶回、基底神經節、杏仁核等區域，并且研究提示IBS患者這些區域對直腸容量刺激信號的感知異常[25]。較多研究表明IBS患者的腦島、ACC及PFC是中樞神經系統內臟感覺加工的主要位點[26]。內臟的感覺可通過胃腸道的腸神經叢將疼痛等感覺信息傳遞至脊髓和中樞神經系統，從而影響ACC、PFC、腦島以及丘腦等腦內感覺與疼痛中樞[27-28]。此外，IBS患者存在認知靈活性上的潛在障礙，這可能與背外側前額葉、腦島和海馬的活性改變、背外側前額葉與輔助運動區之間連接的損傷相關[29]。而針灸可能通過調節相關腦區的活動，改善功能連接，從而改善病情。

神經遞質作為腦-腸軸多水平之間溝通的信使，對IBS胃腸道活動的調節以及維持正常的腦-腸軸功能起著十分重要的作用[30-31]。IBS患者相應腦區活化后，引起神經-內分泌通路的改變，致敏腸神經系統，引起腸神經重構和神經內分泌遞質的異常釋放等。如有研究發現[32-34]，IBS-D患者較正常人結腸黏膜及外周血5-羥色胺(5-HT)、P物質(SP)、血管活性肽(VIP)、生長抑素(SS)等含量明顯增高。同時多項研究[22,35-37]表明針灸對SP、VIP、SS以及5-HT等多種神經遞質具有顯著的調節作用。因此針灸可能是通過對這些神經遞質的調控，從而改善IBS患者失常的神經-內分泌通路，改善腦-腸軸的功能，達到治療IBS的目的。

目前存在的問題及解決方式：首先，筆者認為單純的腦區研究因其涉及區域較為復雜多樣，不利于深入研究。未來在研究相關腦區的特異性的同時，可加入相關特異性神經遞質的研究，深入剖析其作用的神經內分泌網絡，以及其影響的相關腦區的異常工作，可能對確定其相關作用腦區有更為直觀的解釋。

其次，已有的針灸治療IBS的腦功能成像研究相對文獻較少，涉及腦區差別較大，且多為任務態下的研究，靜息態下相關研究幾乎為零，無法進行系統分析。而前文中提到的靜息態下IBS患者內臟感覺與情緒控制的區域較正常人具有明顯差異，這與IBS患者存在的內臟高敏感以及焦慮、抑郁等不良情緒有著密切的關系。因此未來可以開展靜息狀態下針灸治療IBS患者的腦功能變化研究，了解其對內臟及情緒調節區域的可能的作用途徑，從而更全面的了解針灸治療IBS的作用機制。

再次，由于受試者本身的異質性、針灸操作手法工具的不同、計算方法和后處理模板的差異及樣本量大小等不同原因，均可能導致目前針灸治療IBS的響應腦區的差異，因此需要進一步更大樣本的研究并通過縱向研究來評估患者接受相關治療前后的變化。此外，目前大部分試驗并未對性別、心理狀態等的不同進行細化分組，這對于結果也會有一定的干擾性。未來可以把針灸治療IBS患者各腦區間活動特點及各腦區間相互聯系作為研究重點，并與相關通路上的神經遞質的改變結合起來，再細化研究相關作用機制。

綜上所述，針灸治療IBS具有良好的臨床療效，其作用機制可能是多環節、多層次、多靶點的，需要我們利用更多的現代科技手段整體把握和闡釋，神經影像學技術的發展為研究針灸對IBS患者腦-腸軸的調節機制提供了重要的技術支撐，今后應借鑒現在科技手段加大力度開展此方面的研究，從而為針灸治療IBS的腦-腸互動機制提供科學依據。