2型糖尿病與壓力負荷對心肌運動模式的交互作用

鄭孝飛，張世軍，常娣，居勝紅

東南大學附屬中大醫院醫學影像科，江蘇南京 210009；

心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因。糖尿病患者心血管并發癥的危險性較高，包括心肌梗死和心力衰竭，20年病死率高達11%[1]。血壓升高導致心臟的壓力負荷增加，并且是促進糖尿病患者發生心血管疾病的重要原因。在糖尿病合并高血壓患者中，心血管事件的發生率明顯高于單純糖尿病或單純高血壓人群[2-3]。導致這種高風險的機制尚未完全闡明。本研究使用心血管磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）定量評估糖尿病伴發高血壓患者的心肌功能，了解糖尿病患者伴發高血壓時心肌運動模式的改變，從而識別心臟發生心力衰竭前這一階段心臟的變化。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性收集 2013年 1月－2016年12月東南大學附屬中大醫院88例受試者。其中疾病組分為單純高血壓37例、單純糖尿病22例、糖尿病伴高血壓14例；同期納入年齡相匹配的健康志愿者15例作為對照組。所有受檢者一般資料見表1。

表1 各組研究對象一般資料比較（ ±s）

表1 各組研究對象一般資料比較（ ±s）

年齡（歲） 50.93±6.23 51.19±6.41 51.55±7.72 55.79±9.41 0.205身高（m）1.63±0.101.65±0.091.66±0.111.63±0.080.640體重（kg） 62.70±10.94 70.22±11.92 65.27±9.73 73.71±9.10 0.020體重指數（kg/m2）23.51±2.0625.83±3.2823.47±1.9427.66±3.51<0.001體表面積（m2） 1.64±0.19 1.75±0.19 1.70±0.18 1.79±0.14 0.130收縮壓（mmHg）118.00±12.24145.92±15.78117.95±11.72139.09±13.75<0.001舒張壓（mmHg） 80.27±7.38 97.24±9.69 77.50±8.51 85.27±6.39 <0.001平均動脈壓（mmHg）92.84±8.27113.47±10.4290.98±8.41103.21±6.84<0.001空腹血葡萄糖（mmol/L） 5.43±0.53 5.57±0.43 8.21±2.89 8.71±3.51 <0.001血肌酐（μmol/L）70.00±13.6672.65±21.6363.00±15.7161.00±14.780.108三酰甘油（mmol/L） 1.13±0.88 1.74±1.14 1.90±2.45 1.94±2.38 0.563總膽固醇（mmol/L）4.61±0.765.25±1.135.31±1.065.13±1.700.313

1.2 納入及排除標準 納入標準：①糖尿病及高血壓患者均為我院收治并確診3～5年的患者；②糖尿病患者均接受正規降血糖藥物治療，且無糖尿病腎病并發癥；③高血壓患者在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量血壓，收縮壓>140 mmHg和（或）舒張壓>90 mmHg，或正在使用降壓藥物；④糖尿病伴高血壓患者同時滿足上述高血壓和糖尿病的條件；⑤所有患者于檢查當日進行血生化及血壓檢測。排除標準：①心肌梗死、冠心病、心臟瓣膜病及肥厚型心肌病等非缺血性心肌??；②腎小球濾過率<45 ml/min；③MRI檢查相關禁忌證。本研究遵守赫爾辛基宣言并得到本單位倫理委員會的批準，所有擬入選的受試者在參加試驗前均簽署知情同意書。

1.3 圖像獲取 采用 3.0T MR（MagnetomVerio；Siemens），檢查序列包括左心室短軸、四腔心及二腔心長軸快速亮血梯度回波電影序列和通過平面內的過二尖瓣血流速度相位對比流速編碼梯度回波電影序列?？焖倭裂荻然夭ㄐ蛄袙呙鑵担篢R 55.20 ms，TE 2.54 ms，激勵角35°，層厚6 mm，層間距1.5 mm，矩陣224×182，層面內分辨率1.5 mm×1.5 mm，每心動周期25幀，采集9～12層平行短軸層面電影。相位對比流速編碼梯度回波電影序列掃描參數：TR 50.40 ms，TE 2.27 ms，層厚5.5 mm，矩陣144×192，每心動周期30幀。

1.4 圖像分析

1.4.1 左心功能分析 使用Argus軟件（Siemens）對左心室短軸電影和血流電影進行分析，手動勾勒短軸電影的心內膜和心外膜輪廓，得出左心室容積-時間曲線以及左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室質量（left ventricle mass，LVM）、相對左心室壁厚（LV mass/LV end diastolic volume ratio，LVMVR）[4]。通過二尖瓣血流速度-時間曲線計算舒張早期和舒張晚期充盈速度比值（E/A）。

1.4.2 特征追蹤分析（feature tracking analysis，FT）使用專用心臟性能分析軟件（Circle，cvi42，Calgary，Canada）直接從電影圖像獲得心肌應變量化[5]。選擇舒張末期的短軸及長軸電影視圖手動勾畫心內膜和心外膜輪廓，直接通過軟件獲得舒張功能指標，包括峰值舒張應變速率周向（peak diastolic strain rate circumferential，PDSRC）、峰值舒張應變速率徑向（peak diastolic strain rate radial，PDSRR）及峰值舒張應變速率縱向（peak diastolic strain rate longitudinal，PDSRL）和收縮功能指標峰值收縮應變速率周向（peak systolic strain rate circumferential，PSSRC）、峰值收縮應變速率徑向（peak systolic strain rate radial，PSSRR）及峰值收縮應變速率縱向（peak systolic strain rate longitudinal，PSSRL）。見圖 1。

圖1 女，46歲，健康志愿者。分別在舒張末期短軸電影、四腔心長軸電影及二腔心長軸電影手動勾畫心內膜（紅色）及心外膜輪廓（綠色），通過特征追蹤分析軟件（cvi42）分析得出心臟應變參數

1.5 統計學方法 采用SPSS 18.0軟件，計量資料以±s表示，并對數據進行方差齊性檢驗，方差不齊時進行對數或排秩轉化以達到方差齊性，不同因素比較采用兩因素兩水平析因設計方差分析，兩兩比較采用SNK法。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 左心室心功能指標及峰值應變速率比較 各組受檢者的射血分數均在正常范圍內，但疾病組的舒張功能不同程度減低，即E/A、PDSRR及PDSRC均減低。見表2、3。

表2 各組受檢者左心功能MRI結果比較（ ±s）

表2 各組受檢者左心功能MRI結果比較（ ±s）

注：LVEF：左心室射血分數；LVEDV：左心室舒張末期容積；LVM：左心室質量；E/A：二尖瓣血流舒張早期與晚期最大充盈速度比值；LVMVR：相對室壁厚度（LVM/LVEDV）；與對照組比較，*P<0.05；與糖尿病伴高血壓組比較，#P<0.05

變量對照組高血壓組糖尿病組糖尿病伴高血壓組（n=15）（n=37）（n=22）（n=14）P值LVEF（%） 63.13±5.06 63.33±5.79# 61.71±7.30# 67.71±6.53 0.046 LVEDV（ml）107.65±20.01108.55±20.1899.16±16.05#117.49±18.420.047 LVM（g） 108.39±29.35 137.81±31.11* 113.75±28.28 131.26±23.74* 0.002 E/A 1.33±0.331.09±0.35*1.10±0.33*0.94±0.19*0.019 LVMVR（g/ml） 1.00±0.12 1.28±0.23*# 1.14±0.21* 1.12±0.17 <0.001

表3 各組研究對象峰值心肌應變速率（ ±s，/s）

表3 各組研究對象峰值心肌應變速率（ ±s，/s）

注：PSSRR：峰值收縮應變速率徑向；PSSRC：峰值收縮應變速率周向；PSSRL：峰值收縮應變速率縱向；PDSRR：峰值舒張應變速率徑向；PDSRC：峰值舒張應變速率周向；PDSRL：峰值舒張應變速率縱向；與對照組比較，*P<0.05

PSSRL -0.91±0.17 -1.02±0.18 -0.95±0.23 -0.97±0.17 0.257 PDSRR -4.62±1.26-3.37±0.97*-3.10±1.10*-3.72±1.81*0.005 PDSRC 1.65±0.33 1.22±0.27* 1.22±0.36* 1.34±0.44* 0.001 PDSRL 1.20±0.311.02±0.22*1.01±0.321.01±0.360.175

2.2 高血壓與糖尿病雙因素雙水平析因分析

2.2.1 高血壓與糖尿病對峰值收縮應變速率交互作用 PSSRR、PSSRC及PSSRL糖尿病與高血壓交互作用均無統計學意義（F=0.000，P>0.05；F=0.005，P>0.05；F=1.023，P>0.05）。見圖2A。

2.2.2 高血壓與糖尿病對峰值舒張應變速率交互作用對于 PDSRR，糖尿病與高血壓交互作用有統計學意義（F=8.166，P<0.01）。單獨存在糖尿病可能使PDSRR減低（單純糖尿病與對照組相比，P<0.05），單獨存在高血壓可能使PDSRR減低（單純高血壓與對照組相比，P<0.05）；而糖尿病存在時，高血壓對PDSRR的作用程度減低（糖尿病伴高血壓與單純高血壓組相比，P>0.05），即糖尿病和高血壓對PDSRR的影響存在拮抗作用。見圖2B。

對于 PDSRC，糖尿病與高血壓交互作用有統計學意義（F=10.422，P<0.01）。單獨存在糖尿病可能使PDSRC減低（單純糖尿病與對照組相比，P<0.05），單獨存在高血壓可能使PDSRC減低（單純高血壓與對照組相比，P<0.05）；而糖尿病存在時，高血壓對PDSRC的作用程度減低（糖尿病伴高血壓與單純高血壓組相比，P>0.05），即糖尿病和高血壓對PDSRC的影響存在拮抗作用。見圖2C。

對于 PDSRL，糖尿病與高血壓交互作用無統計學意義（F=1.760，P>0.05）。

2.2.3 高血壓與糖尿病對LVMVR交互作用 糖尿病與高血壓交互作用有統計學意義（F=11.080，P<0.01）。糖尿病對LVMVR作用不顯著（單純糖尿病與對照組相比，P>0.05），高血壓可以使LVMVR增高（單純高血壓與對照組相比，P<0.05）；而糖尿病存在時，高血壓對LVMVR的作用程度降低（糖尿病伴高血壓與單純高血壓組相比，P<0.05），即糖尿病和高血壓對LVMVR的影響存在拮抗作用。見圖2D。

圖2 高血壓與糖尿病的交互作用。對于峰值收縮應變速率徑向，高血壓與糖尿病之間不存在交互作用（A）；B、C：對于峰值舒張應變速率徑向、峰值舒張應變速率周向，高血壓與糖尿病之間存在拮抗作用；對于相對左心室壁厚，高血壓與糖尿病存在拮抗作用（D）。PSSRR：峰值收縮應變速率徑向；PDSRR：峰值舒張應變速率徑向；PDSRC：峰值舒張應變速率周向；LVMVR：相對室壁厚度（LVM/LVEDV）

3 討論

心肌應變是心肌早期功能改變更敏感的指標。心臟磁共振特征追蹤分析技術（CMR-FT）已用于正常及多種疾病的全心和區域心肌應變測量，但對高血壓和糖尿病患者的心肌應變交互作用未見報道。本研究所納入的患者均處于患病早期階段，患者均未發生明顯的臨床心臟功能損害，對此階段的心臟功能監測有利于在疾病早期進行及時干預、逆轉心肌功能障礙。本研究結果顯示，盡管對于收縮功能指標 PSSRR、PSSRC和PSSRL，糖尿病與高血壓之間無交互作用，但對于早期舒張功能指標PDSRR、PDSRC和左心室向心性重塑指標LVMVR，糖尿病與高血壓之間存在相互拮抗的交互作用。上述結果表明，與單純性高血壓患者相比，同時罹患糖尿病時，所引起的心肌應變改變存在一定的拮抗效應。

另外，本研究結果提示心肌早期舒張功能的3項指標（PDSRR、PDSRC、PDSRL）中，僅PDSRR、PDSRC在糖尿病與高血壓有交互作用，而PDSRL在糖尿病與高血壓之間不存在明顯的交互作用。左心室心肌大部分由沿縱向和周向取向的纖維組成。在這些纖維中，周向纖維最主要。心肌的周向縮短是心輸出量的主要決定因素，局部周向心肌功能減低可能代表對心肌壁應力增加的反應和（或）反映心肌特性的局部改變，如大血管或微血管疾病所致纖維化或局部缺血[6]。Augustine等[7]比較了FT技術與tagging技術，結果顯示 CMR-FT在周向而非縱向或徑向全心應變的測量結果與tagging技術具有較好的一致性和可重復性。Claus等[8]和Pedrizzetti等[9]總結了超聲心動圖和CMR-FT技術，指出縱向應變是超聲心動圖中最穩定的應變參數，也是指南中推薦的參數；而對于CMRFT，周向應變的可重復性比縱向應變好，其價值類似于縱向應變在超聲心動圖中的價值。故CMR-FT技術在縱向應變的可重復性欠佳可能是導致本試驗中PDSRL在糖尿病與高血壓之間無明顯交互作用的重要原因。

值得注意的是，本研究中單純高血壓組和單純糖尿病組收縮功能LVEF均在正常范圍內，而舒張功能E/A及向心性重塑指標LVMVR較對照組均有不同程度減低，提示早期亞臨床心臟功能損害。左心室向心性重塑的特點是LVMVR（左心室質量和舒張末期容積比）增加[4]。左心室的舒張功能取決于其被動彈性及主動放松的屬性，舒張功能減低的特點是左心室的舒張和被動充盈功能受損[10]。而在患者出現明顯的收縮功能障礙之前，心臟會發生改變，出現早期舒張功能減低和左心室向心性重塑。但在此階段，由于患者臨床癥狀不明顯而常被忽視，進而錯過早期治療的最佳時期。因此，對此階段早期識別及干預具有重要臨床意義。

前期研究表明，長期高血壓的病理狀態可導致患者心臟壓力負荷增加。為適應這一變化，心肌細胞彌漫性代償性肥大，出現結構重塑（左心室向心性重塑），導致舒張末期容積正?；蚪咏?，左心室質量及相對左心室壁厚增加，而出現早期亞臨床舒張功能減低[4,11]。在2型糖尿病患者發展至心力衰竭前也會出現向心性重塑和舒張功能減低，并且是心血管不良事件發生的強烈預測因子[12]。在無高血壓存在的情況下，糖尿病患者的心肌向心性重塑和舒張功能減低的原因是糖尿病心肌病[13]。然而糖尿病心肌病的發病機制尚未闡明，目前認為其發生是由于微血管病變、自主神經功能紊亂、細胞鈣轉運缺陷以及心肌收縮蛋白結構變化和膠原蛋白積聚，導致室壁硬度增加，左心室順應性降低，出現早期舒張功能減低[14]。上述機制導致單純高血壓組和單純糖尿病組患者早期舒張功能減低及左心室向心性重塑。有學者認為，這種心臟早期舒張功能減低及左心室向心性重塑的改變可能是由于心臟為維持正常射血分數而出現的心肌代償作用[15-16]。

當糖尿病伴壓力負荷增加時，以上兩種作用機制相互影響，心肌舒張功能減低及左心室向心性肥厚程度較單純高血壓減低，提示心肌的代償能力可能減低。本研究可能存在的機制包括：①糖尿病患者糖代謝受到抑制，繼而能量依賴的心肌蛋白合成受到一定的抑制，導致心肌細胞在壓力負荷增加的刺激下肥大反應受限[17-18]。②高血糖狀態使膠原糖基化，心內膜下膠原沉積，逐漸替代凋亡的心肌細胞[19]。當糖尿病伴高血壓時，心肌細胞部分凋亡，部分肥大，壓力負荷增加所致額外的心肌做功僅由部分肥大的心肌細胞分擔，因此糖尿病伴高血壓患者左心室向心性重塑程度低于單純高血壓。③心肌中部分肥大或不充分肥大的心肌細胞比肥大的心肌細胞能夠更快地完成舒張過程，因此當糖尿病伴高血壓時，舒張功能減低程度低于單純高血壓。

本研究尚存在一些不足：首先樣本量較小，還需要進一步擴大樣本量加以驗證；本研究僅涉及起病的早期階段，未對疾病的不同階段進行分層研究，將在后續研究中補充。

總之，在單純糖尿病和單純高血壓患者中，心肌運動方式發生一定程度的改變以維持正常的射血能力，可能為一種代償機制，表現為早期亞臨床舒張功能減低。糖尿病與并發高血壓所致心肌運動模式改變存在一定的拮抗效應，提示糖尿病患者合并高血壓時，心肌的代償能力可能減低。上述初步結果尚需進一步研究以明確改變的心肌代償方式是否使心臟更容易出現失代償性心力衰竭。