化學原料藥及制劑、生物制品的GMP飛行檢查案例剖析

何 鋒 徐衛國 黃小強

（江西億友藥業有限公司，江西撫州331800）

0 引言

自2015年9月1日國家食品藥品監督管理總局的第14號令《藥品醫療器械飛行檢查辦法》正式實施以來，我國加大了對于藥品醫療器械生產企業的飛行檢查力度和頻率。

本文通過對國家食品藥品監督管理總局網上通報的化學原料藥及其制劑、生物制品的GMP飛行檢查案例進行客觀分析，總結了案例中的主要缺陷和問題，并提出了面對飛行檢查的幾點建議，希望能為化學原料藥及其制劑、生物制品生產企業規范管理及迎接飛行檢查提供參考。

1 GMP飛行檢查的定義、檢查范圍及內容

1.1 定義

藥品醫療器械飛行檢查是指食品藥品監督管理部門針對藥品和醫療器械研制、生產、經營、使用等環節開展的不預先告知的監督檢查。

1.2 檢查范圍

符合下列情形之一的，食品藥品監督管理部門可以開展藥品醫療器械飛行檢查：（1）投訴舉報或者其他來源線索表明可能存在質量安全風險的；（2）檢驗發現存在質量安全風險的；（3）藥品不良反應或者醫療器械不良事件監測提示可能存在質量安全風險的；（4）對申報資料真實性有疑問的；（5）涉嫌嚴重違反質量管理規范要求的；（6）企業有嚴重不守信記錄的；（7）其他需要開展飛行檢查的情形。

1.3 檢查內容

檢查組到達檢查現場后，檢查人員出示相關證件和受食品藥品監督管理部門委派開展監督檢查的執法證明文件，通報檢查要求及被檢查單位的權利和義務。

被檢查單位及有關人員應當及時按照檢查組要求，明確檢查現場負責人，開放相關場所或者區域，配合對相關設施設備的檢查，保持正常生產經營狀態，提供真實、有效、完整的文件、記錄、票據、憑證、電子數據等相關材料，如實回答檢查組的詢問。

檢查組應當詳細記錄檢查時間、地點、現場狀況等；對發現的問題應當進行書面記錄，并根據實際情況收集或者復印相關文件資料，拍攝相關設施設備及物料等實物和現場情況，采集實物以及詢問有關人員等；詢問記錄應當包括詢問對象姓名、工作崗位和談話內容等，并經詢問對象逐頁簽字或者按指紋確認。

需要抽取成品及其他物料進行檢驗的，檢查組可以按照抽樣檢驗相關規定抽樣或者通知被檢查單位所在地食品藥品監督管理部門按規定抽樣。

2 2016—2017年GMP飛行檢查及證書收回情況

在2016—2017年的GMP飛行檢查中，共有328張GMP證書被收回，具體情況如表1所示。

3 國家藥監局對化學原料藥的GMP飛行檢查案例通報

3.1 都江堰市某制藥廠的原料藥（熊膽粉）生產存在的問題

3.1.1 上次跟蹤檢查的嚴重缺陷部分內容整改不到位

（1）高效液相色譜儀工作站未實行三級權限管理，試驗人員均使用管理員賬號登錄進行操作；跟蹤審查日志未開啟；檢驗數據未進行備份；RH-FD-15m2真空冷凍干燥機參數控制系統未進行權限設置，進入機房的人員均可隨意更改系統參數。

（2）針對“成品檢驗和穩定性考察檢驗的電腦系統時間多次修改”這一缺陷，企業采取的整改措施為不準修改、加強培訓管理。企業對該缺陷發生的原因分析不到位，未對修改系統時間后的穩定性考察數據進行對比分析及風險評估，根據風險評估結果，采取相應的糾正預防措施進行糾正。

3.1.2 企業未按照批準的工藝進行生產

（1）現行干燥工藝與再注冊工藝不一致。企業2015年7月的再注冊資料顯示干燥工藝為熱風干燥，但自2017年11月12日恢復生產以來，干燥工藝采用冷凍干燥，企業未做相關研究，未做提高質量標準等的變更備案。

（2）恢復生產后的工藝與驗證批工藝不一致。企業僅對熊膽粉驗證批（批號171101、171102、171103）使用ZD-150×10板框式多層壓濾器進行混合過濾，自恢復生產后的其他批次的生產均未使用該板框式多層壓濾器。

3.1.3 質量管理體系不能有效運行

（1）企業現有QA人員1人，QC人員1人，質量負責人兼職QA、QC部分工作。

（2）QC人員對部分包材不取樣，不檢驗，直接發檢驗合格報告。

（3）關鍵崗位人員不能履行職責，生產負責人、質量負責人未有效審核批生產記錄。例如：171104、171105、171106、171107批次熊膽粉的成品放行審核單中，審核放行時間早于成品檢驗報告時間，審核放行單不經質量受權人審核簽字就放行，審核人簽字均為打印。

（4）2017年，企業增加真空冷凍干燥機、二維混合機、四頭高速粉劑灌裝線、高速貼標機等設備；車間布局進行了調整，發生重大變更，為申報備案，雖然做了相關驗證，但質量管理部門未進行變更管理，無變更申請、變更記錄、變更后的評估、CAPA等變更控制內容。

3.1.4 確認與驗證工作存在問題

（1）未對變更的主要工藝參數進行確認，例如：熊膽汁投料量由150kg變更為140～160kg、熱烘干燥時間由48h變更為48～60h、干燥后收率由大于9%變更為7%～12%。

（2）凍干機組未進行清潔驗證，混合過濾設備及其管道清潔未進行驗證。

表1 2016—2017年GMP飛行檢查及證書收回情況

（3）新增設備NFFGX-50型全自動粉劑灌裝壓塞旋（軋）蓋機未進行確認及備案。

（4）企業現行熊膽粉生產工藝規程（冷凍干燥15kg/批）的熊膽汁投料量為140～160kg，但是部分批次熊膽汁投料量增加（批號171201、171202、171205、171208、180101、180105投料量為170kg，批號171210投料量為178kg，批號171203、171204、171206、180104、180105投料量為180kg），企業未進行工藝驗證。

（5）原料熊膽汁的冷鏈運輸條件、儲存期限未經過確認。

3.2 遼寧某公司原料藥（磷酸鋁）生產存在的問題

3.2.1 質量受權人未能履行成品放行職責

磷酸鋁產品放行審核由原料藥車間主任對《批生產記錄審核》和《批包裝記錄審核》進行審核簽字，《批質量評價放行表》由QA主任審核放行。

3.2.2 物料放行問題

在干燥室內操作臺下的抽屜發現有負責人已經簽名的69頁空白物料檢驗報告單。

3.2.3 文件管理問題，出現同一名稱不同編號的兩個文件

出現兩個《原料四車間多品種共線生產質量風險評估》文件，內容基本一致。文件編號分別為：QR-2017-001、QR-2017-009，而檢查企業“質量風險管理臺賬登記表”記錄的《原料四車間多品種共線生產質量風險評估》文件編號為QR-2017-009，QR-2017-001則為《計算機化系統驗證風險評估》的文件編號，且兩份文件均有審核及簽名。

3.2.4 批生產記錄問題，關鍵操作未在生產記錄中體現

《磷酸鋁生產工藝規程》要求對中間品干燥X小時，隔Y小時適當降溫后攪拌1次，但在生產記錄中未有體現攪拌的操作?！读姿徜X烘干崗位標準操作規程》中規定的磷酸鋁濕品烘干前的處理步驟未在干燥工序的批生產記錄中寫明，操作工人實際處理過程未記錄。

3.3 無錫市某公司的西咪替丁原料藥生產存在的問題

3.3.1 實驗室管理不符合要求，部分數據不真實

（1）西咪替丁原料藥紅外鑒別圖譜201706048批、201706055批和201704003批雷同；201706017批、201706015批雷同；201704024批、201704025批和201706037批雷同。

（2）部分檢驗設備不能滿足現有產品檢驗需要，紅外主機、HPLC主機硬盤損壞，數據無備份；GC配置偏低，未配置工作站，相應圖譜記錄時間不真實，顯示為“1909年”。

（3）實驗室發現空白但已簽名的原始檢驗記錄。

3.3.2 批生產記錄不真實，同一人同一時間段在不同車間進行操作

（1）西咪替丁粗品（批號201801045）胺化工段某操作與西咪替?。ǔ善放?01801016）精烘包工段某操作時間部分重合，操作者均為同一人。

（2）胺化干品（批號201712047）胺化工段某操作與西咪替?。ǔ善放?01712029）精烘包工段某操作時間部分重合，操作者均為同一人。

（3）胺化干品（批號201710048）胺化工段某操作與西咪替?。ǔ善放?01710021）精烘包工段某操作時間部分重合，兩個工段操作者為同一人、復核者為同一人。

3.4 江西某企業的鹽酸林可霉素原料藥生產存在的問題

該企業從其他生產廠家或經銷商處購進鹽酸林可霉素原料藥進行銷售，聲稱銷往國外，但企業提供的銷往國外的鹽酸林可霉素原料藥入庫發運記錄和出口明細均未按照GMP要求管理，不能提供出口相關手續和證明文件，不能追溯并核實外購的鹽酸林可霉素原料藥流向。

3.5 陜西某公司的雙氯芬酸鈉原料藥生產存在的問題

3.5.1 未按工藝規程進行生產

雙氯芬酸鈉工藝規程規定，每批批量為300kg，分為3個亞批生產，每亞批投粗品105kg。但該企業的雙氯芬酸鈉批生產記錄顯示，每批批量為1000kg，分為2個亞批生產，每亞批投粗品537kg和538kg，每批批量與亞批投粗品量均違反工藝規程。

3.5.2 物料管理混亂

（1）雙氯芬酸鈉粗品實際購入數量與原輔料臺賬記錄數量不一致。2017年以來企業購入雙氯芬酸鈉粗品170000kg，生產使用數量與結存數量相加為111000kg，其余59000kg不能說明使用情況或流向。

（2）部分批次的雙氯芬酸鈉批生產記錄中的成品數量、倉庫的出入庫臺賬數量與倉庫保管員手工記錄的流水賬顯示數量不一致。

3.5.3 質量管理部門不能嚴格履行職責

（1）針對雙氯芬酸鈉的生產批量、混合方式的變更以及關鍵生產設備的變更，企業未履行相應變更程序。

（2）關于部分批次雙氯芬酸鈉粗品，企業提供了2份檢驗報告及記錄，其請驗日期、報告日期相同，但檢驗數據存在不同。

3.6 湖北某公司的酮洛芬生產存在的問題

涉嫌違法銷售未取得《藥品生產許可證》的3批原料藥酮洛芬。檢查發現，2015年該企業的《藥品生產許可證》在尚未增加湖北省黃岡武穴市田鎮馬口醫藥化工園區生產地址時就生產了3批酮洛芬，包括KPO-150601、KPO-150602、KPO-150603，共450kg。其中，KPO-150601、KPO-150602批次已于2016年3月17日銷售完，KPO-150603批次分別于2016年4月1日和5月26日將部分產品銷售至3家單位，剩余75kg于2016年11月10日發往車間用于生產KPO-161101批次。

3.7 湖北某公司的棓丙酯生產存在的問題

3.7.1 質量管理體系不能有效運行

（1）公司質量管理人員不足。全公司僅有QA人員1人，QC人員4人，具有藥學相關學歷的人員只有6人。

（2）棓丙酯（批號：C002-161001M至C002-170602M）連續8批批生產記錄中，崗位配料表的QA檢查項、車間負責人、清場合格證檢查人等記錄均為同一人簽名。

（3）自上次GMP認證后，未填寫偏差、OOS結果、采取的糾正和預防措施等記錄。

（4）未對廠房設施進行變更控制。例如：新建陰涼成品庫、將原陰涼成品庫改為試劑庫、將原常溫成品庫改為粗品庫、在液體庫中存放固體物料和建筑材料等均未進行變更控制。

（5）棓丙酯原料藥自2015年2月以來共生產了11批，至今未進行產品質量回顧分析。

3.7.2 物料質量控制不完整

（1）參與反應的主要物料正丙醇未按注冊申報資料的質量標準進行全項目檢驗，缺少折光率和水分項目的檢驗。

（2）將棓丙酯生產酯化反應過程中產生的餾出液視為正丙醇回收投入下批使用，未建立回收正丙醇質量標準，且在棓丙酯批生產記錄中沒有回收正丙醇的數量、編號等信息。

（3）室外倉庫存放的正丙醇（批號：Y021-160901）庫存數量與臺賬數量不一致。

（4）固體原料庫中硫氰酸銨（批號：170601）的個別包裝袋有破損，部分外包裝表面有可見污漬，未按要求進行驗收清潔處理，未對破損情況進行調查及記錄。

（5）未對正丙醇、對甲苯硫磺、沒食子酸的供應商進行審計，缺少供應商資質檔案。

3.7.3 數據可靠性問題

（1）中心化驗室中高效液相色譜儀（島津SPD-10A，QC-002）的計算機日志顯示該公司存在修改系統時間的行為。

（2）空白批記錄未受控發放。

（3）高效液相色譜儀（QC042）及FTIR650傅里葉變換紅外光譜儀（QC006）未對人員權限進行分級，計算機系統時間可修改；高效液相色譜儀（DC002）僅設置開機密碼，且為3人公用。

4 國家藥監局對化學藥品制劑的GMP飛行檢查案例通報

4.1 武漢某公司色甘酸鈉滴眼液生產存在的問題

色甘酸鈉滴眼液品種生產、質量控制與GMP要求有嚴重偏離，記錄存在真實性問題，質量體系不能有效運行。該企業存在違規返工問題，色甘酸鈉滴眼液（批號17010403）成品貨位卡上用鉛筆記錄“生產部2017年5月23日拖走返工”。企業對重新自檢時可見異物不符合規定的2批色甘酸鈉滴眼液（16120406、17010403）進行了返工，涉及開盒、撕簽、燈檢、包裝工序，未充分調查可見異物不合格原因，未充分評估返工過程對產品質量產生的影響，僅記錄重新燈檢、包裝工序，但無產品出庫、開盒、撕簽記錄。

4.2 哈爾濱某公司的長春西汀注射劑生產存在的問題

（1）注射用長春西汀處方與注冊工藝中的處方輔料用量不一致。原申報處方中，注射用長春西?。ㄒ幐瘢?0mg）輔料甘露醇用量為每支270mg，現行處方中為每支75mg。

（2）注射用長春西?。ㄒ幐瘢?0mg）現行工藝與注冊工藝相比，在配制、除菌過濾、凍干工藝方面存在不一致情況。

4.3 福建某公司的硫酸慶大霉素片生產存在的問題

（1）購進使用不符合《中國藥典》（2015年版）標準的硫酸慶大霉素原料藥生產硫酸慶大霉素片并上市銷售。

（2）偽造、更換硫酸慶大霉素原料藥生產企業標簽，偽造原料藥硫酸慶大霉素生產企業檢驗報告書。

（3）關鍵質量管理人員用已經檢驗合格的原料藥硫酸慶大霉素樣品，替換掉取樣人員所取樣的樣品，導致檢驗結果不真實。

（4）違法購進、使用出口歐盟的執行BP2002/EP4標準的原料藥硫酸慶大霉素生產硫酸慶大霉素片的操作過程中，企業關鍵管理人員不能依法依規履職盡責。

（5）QC主管既負責原輔料檢驗報告書的簽發，又負責原輔料的審核放行。

4.4 廣西某公司的硫酸慶大霉素片生產存在的問題

檢查發現，2016年11月該企業最后購進的一批硫酸慶大霉素原料藥（批號：1404030，長治中寶制藥有限公司生產），因物料發放失誤用于生產，發現后未及時采取糾正措施，套用之前已檢驗合格的煙臺只楚藥業有限公司生產的硫酸慶大霉素原料藥（批號：160610265），偽造煙臺只楚藥業有限公司的增值稅發票、留樣記錄、出入庫臺賬、檢驗報告單、4批硫酸慶大霉素片（批號：161103、161104、161105、161106）的批生產記錄等一系列票據及記錄。經抽樣檢驗，目前發現硫酸慶大霉素片（批號：150801）檢驗不符合《中國藥典》標準。

4.5 江蘇某公司藥品生產主要存在的問題

4.5.1 非激素類產品與激素類產品共線生產未進行評估，缺少防止交叉污染的措施

（1）一、二區激素類生產線，與非激素類產品共線共用生產設施設備進行生產，企業采用階段性生產方式，但2016年12月的《第二區域激素類生產普通類利巴韋林配液清潔驗證》文件（編號：VP-SJ-CV015-1601）顯示，選擇的活性成分殘留目標物是利巴韋林。

（2）企業沒有對一、二區激素類生產線共線生產的激素與非激素產品的安全性、可靠性進行有效評估。

（3）未制定階段性生產管理規程及激素和非激素品種更換生產的有效清潔規程。

（4）《濾芯管理規程》規定，藥液配制粗濾用的鈦棒濾芯、藥液配制冗余除菌過濾用的0.22μm聚醚砜濾芯、藥液配制終端除菌過濾用的0.22μm聚醚砜濾芯在每批使用后清潔滅菌，可重復使用，更換周期分別為每年和每5批；規定濾芯專用，但未明確是生產區專用，還是生產線專用，還是品種專用。抽查二區《濾芯使用記錄》（編號：PD0014-R01-01）顯示，0.22μm聚醚砜濾芯分生產區使用，每5批產品更換一次，未區分品種，且二區存在共線生產激素與非激素產品情況，企業未出示濾芯清潔驗證報告。

4.5.2 數據可靠性問題

（1）現場檢查時，脫包間（房間01-01-22）查見低硼硅玻璃安瓿的物料狀態標識上當日發放記錄未及時填寫，物料狀態標識數量與現場實物不一致。安瓿物料狀態標識中的初始量123.72萬支、《安瓿傳遞窗使用記錄》中顯示安瓿使用量約117.6萬支及現場剩余量19萬支，三者數量不平衡。

（2）燈檢已結束，《燈檢工段原始記錄》未及時記錄，操作人員已簽名，但燈檢數、不合格數等均未填寫，且無法從燈檢機上獲得相關數據。

（3）洗瓶批生產記錄中洗瓶工序要求填寫洗瓶槽內水溫50～60℃，記錄中填寫為具體溫度值，如54℃，但現場未見溫度測量設備。員工表述該溫度為手觸摸洗瓶槽外溫估計所得。

4.5.3 未按規程操作

（1）企業《激素類產品防污染操作規程》（PD-0037，第1版，2010-08-30生效）規定激素生產區域內只能進行激素類品種的生產，檢查現場發現小容量注射劑車間一區、二區均標識激素生產車間，但均有非激素產品生產，如利巴韋林注射劑17020311批、17020411批在一區生產，利巴韋林注射劑17020321批、17011121批在二區生產。

（2）一區燈檢室（編號：01-01-83），1號智能型全自動燈檢機（燈檢品種為地塞米松磷酸鈉注射液，批號17070211）設備故障進行維修，無偏差報告和記錄。

4.6 天津某公司頭孢克洛顆粒生產存在的問題

4.6.1 頭孢克洛顆粒存在質量風險隱患

（1）2015年9月廣東省梅州市梅江區食品藥品監督管理局市場抽檢發現，該企業頭孢克洛顆粒20140602批含量不合格，企業在調查不充分的情況下即推斷不合格原因為流通環節儲存不當。2015年11月廣東省汕尾市食品藥品檢驗所檢驗又發現該企業20140307批頭孢克洛顆粒含量、酸度、溶出度不合格，企業聲稱相關記錄及資料已被天津市濱海新區市場和質量監督管理局調走，現場未能提供。

（2）頭孢克洛顆粒（0.25g，批號：20150501）持續穩定性考察的9個月時間點含量檢測結果為89.57%，低于質量標準（90.0%～110.0%），企業未開展調查。企業表示該批產品12個月、18個月含量檢測結果符合規定，分別為91.8%、92.07%。2017年1月該企業提交的整改材料中顯示，認為該批產品存在安全隱患，決定實施召回。

4.6.2 物料來源和質量控制存在風險

（1）企業頭孢克洛的質量標準及檢驗操作規程中對有關物質項規定：“任何單個雜質峰的峰面積之和不得超過1.8%”，而該企業不符合《中國藥典》（2015年版）頭孢克洛有關物質項的規定：“單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.5%，各雜質峰面積和不得大于對照溶液主峰面積的2.0%”。

（2）關鍵原料藥進廠檢驗把關不嚴，供應商審計工作存在較大偏差。

（3）YL-44-1607006批頭孢克洛一次進貨10桶，未按企業《原輔料取樣標準操作規程》規定取樣，應取4桶，實際僅取1桶。

（4）關鍵原料藥頭孢克洛僅對經銷商進行現場審計，未按GMP要求對生產商Lupin Limited進行審計。對頭孢克洛顆粒部分批次產品市場抽檢發現不合格，且本次檢查明確提出存在此缺陷的情況下，整改措施仍未計劃對頭孢克洛供應商進行現場審計。

4.6.3 部分生產設備使用后清潔不徹底

檢查現場發現有藥粉殘留，存在污染和交叉污染風險。例如：器具存放間的物料轉運軟管、壓力罐等清潔不徹底。

4.6.4 投料損耗增投值改變，未執行變更控制程序

2016年7月，頭孢克洛顆粒（0.125g規格）的投料損耗增投值從1%變為3%，投料量由101%調整至103%，未執行變更控制程序。

企業解釋因YL-44-1607006批頭孢克洛原料粒度變化導致過篩損耗增大，故增加投料量，但整改措施不足，未考慮加強對頭孢克洛原料的質量控制。

5 國家藥監局對生物制品的GMP飛行檢查案例通報

5.1 杭州某技術開發有限公司存在的問題

5.1.1 偽造產品生產質量過程控制數據

杭州某醫藥技術開發有限公司偽造中間品和成品檢測數據、豬全血分離的血漿微生物限度檢測數據、豬血冷藏車運輸溫度記錄、純化水系統驗證微生物限度檢測數據、培養基模擬灌裝試驗培養室溫度監測數據、潔凈區空氣監測數據、上市批次的凍干工藝批生產記錄等，并掩蓋不合格產品真實原因的有關數據，篡改QC實驗室計算機系統時間等。

5.1.2 使用不符合質量標準的原材料、中間體及半成品進行投料

（1）采用微生物檢測不合格的血漿進行試驗批次投料生產。

（2）采用乙醇殘留量、細菌內毒素、凝固活力、微生物限度、純度、氯化鋇殘留量不合格的中間體和pH值、蛋白濃度、酶活力不合格的半成品進行投料。

5.1.3 實際生產工藝與產品注冊工藝不一致

經比對原注冊申報工藝、已批準的《豬源纖維蛋白黏合劑制造及檢定規程》（YBS00202012）、生產批記錄與企業現行工藝規程《豬源纖維蛋白黏合劑制造工藝規程》，以及注冊申報資料、注冊核查有關驗證批記錄，產品實際生產工藝的催化劑活化工序存在反復活化操作的行為，與產品的注冊批準工藝不一致。

5.1.4 生產工藝及批量變更未進行相關研究

（1）催化劑精制工序由6000分子量的超濾膜變更為10000分子量的超濾膜包，無驗證數據支持此變更。

（2）催化劑超濾工序中重復超濾，未進行相關驗證研究。

（3）主體膠純化及精制工序變更濾芯組合，由濾芯變更為濾餅，除菌過濾工序材質由PVDF變更為PES，未進行相關驗證研究或驗證數據不充分。

（4）溶解液批量由2萬瓶變更至4萬瓶，未進行相關驗證研究。

5.2 廣東某生物制藥公司存在的問題

5.2.1 人血白蛋白注冊數據真實性問題

檢查發現，企業用于申報生產的9個批次的人血白蛋白長期穩定性考察3個月、6個月、加速試驗6個月的大部分鋁離子實際檢測結果高于《中國藥典》規定的不得高于200μg/L的標準，與注冊申報數據不符。

5.2.2 上市后的持續穩定性數據可靠性問題

檢查人血白蛋白上市后持續穩定性考察數據發現：鋁離子檢測數據與報告數據不一致，實際檢測數據不符合標準，企業存在修改樣品名、刪除檢測記錄重新檢測等問題。例如：20130503批的實際檢測結果為408μg/L，報告為143μg/L。激肽釋放酶原激活劑（PKA）含量實際值與記錄值不一致，實際值不符合《中國藥典》規定（≤35IU/mL）。

5.3 長春某生物科技公司存在記錄造假的問題

檢查發現，長春長生生物科技公司在凍干人用狂犬病疫苗生產過程中存在記錄造假等嚴重違反《藥品生產質量管理規范》的行為。根據檢查結果，國家藥監局迅速責成吉林省食品藥品監督管理局收回長春長生相關的GMP證書。此次飛行檢查所有涉事批次產品，尚未出廠和上市銷售，全部產品已得到有效控制。

6 案例中的主要缺陷和嚴重問題剖析

在本文從國家食品藥品監督管理局網站上摘錄的16家藥企被收回相關GMP證書的案例中，化學原料藥案例7個，化學藥品制劑案例6個，生物制品案例3個?，F將其檢查發現的主要缺陷和嚴重問題匯總剖析如下：

6.1 質量管理方面

6.1.1 數據完整性存在重大缺陷

（1）高效液相色譜儀工作站和冷凍干燥機未實行權限設置；高效液相色譜儀工作站跟蹤審查日志未開啟；檢驗數據未進行備份；高效液相色譜儀工作站密碼共用。

（2）檢驗用電腦系統時間被多次修改。

6.1.2 質量管理體系不能有效運行

（1）未配備足夠數量并具有適當資質的質量管理人員和操作人員，企業只有QA人員1人，QC人員1人，質量負責人兼職QA、QC部分工作。

（2）關鍵崗位人員不能履行職責：生產負責人和質量負責人未能有效審核批生產記錄；質量負責人未對成品進行審核放行；檢驗負責人在空白檢驗報告單上簽字；關鍵質量管理人員用檢驗合格的原料替換取樣人員取樣的樣品，導致檢驗結果不真實。

6.1.3 發生變更未執行相關變更手續

生產發生變更，生產管理部門、質量管理部門未進行變更管理，無變更申請、變更記錄、變更后評估、CAPA等變更控制內容。

6.1.4 文件管理問題

（1）出現同一名稱、不同編號的兩個文件；（2）回收用溶劑未建立質量標準；（3）企業質量標準有關物質項檢測指標低于《中國藥典》標準，未按《中國藥典》標準執行檢驗。

6.1.5 數據真實性問題

（1）原料不同批次的紅外圖譜雷同；（2）氣相檢驗圖譜記錄時間不真實，顯示為“1909年”；（3）實驗室發現空白但已簽名的原始檢驗記錄；（4）偽造產品生產質量過程控制數據；（5）穩定性考察數據不合格，企業存在改樣品名、刪除檢測記錄重新檢測問題。

6.1.6 實驗室記錄問題

實驗室未有偏差、OOS結果、采取的糾正與預防措施等記錄。

6.1.7 回顧分析問題

生產數年，質量部未進行產品質量回顧分析。6.1.8 生產物料檢驗與取樣

未對生產用物料進行全項檢驗；原料進廠后取樣數量未按規定數量取樣。6.1.9 供應商審計問題

（1）未對關鍵物料進行供應商審計；（2）缺少供應商資質檔案。

6.2 生產管理方面

6.2.1 實際生產工藝與產品注冊工藝不一致

（1）現行干燥工藝與再注冊工藝不一致；（2）恢復生產后的工藝與驗證批工藝不一致；（3）未按工藝規程進行生產；（4）實際生產處方輔料用量與注冊工藝輔料用量不一致，配制、除菌過濾、凍干生產工藝與注冊工藝不一致，注射用長春西?。ㄒ幐瘢?0mg）輔料甘露醇用量為每支270mg，現行處方中為每支75mg。

6.2.2 確認與驗證方面缺陷

（1）生產設備變更后，未進行相關驗證；（2）凍干機組未進行清潔驗證，混合過濾設備及管道的清潔未進行驗證；（3）新增主要生產設備未進行確認及備案；（4）生產批量變更，未進行工藝驗證；（5）原料冷鏈運輸條件、儲存期限未經過確認。

6.2.3 生產批記錄問題

（1）關鍵操作未在生產記錄中體現；（2）批生產記錄不真實，同一人同一時間在不同車間進行操作；（3）批生產記錄中QA、車間負責人、清場合格證檢查人等記錄均為同一人簽名；（4）原料藥生產過程中使用回收溶劑，批生產記錄無回收溶劑的數量、編號等信息；（5）空白批記錄未受控發放；（6）生產工序已結束，該工序原始記錄未及時記錄，操作人員已簽名，但相關數據未填寫；（7）生產工序要求記錄溫度參數，批生產記錄已記錄相關溫度，但現場未見溫度測量設備，員工描述為手觸相關設備估計所得。

6.2.4 不合格原因調查不充分

制劑產品生產未充分調查不合格原因，未充分評估返工過程對產品質量產生的影響就安排返工。

6.2.5 產品共線生產問題

激素類產品與非激素類產品共線共用生產設施設備生產，未對共線生產激素與非激素產品的安全性、可靠性進行評估；未制定階段性生產管理規程及激素和非激素品種更換生產的有效清潔規程。

6.2.6 設備維修無記錄

生產現場設備故障進行維修，無偏差報告和記錄。

6.2.7 現場有物料殘留

部分設備使用后清潔不徹底，現場發現有物料殘留，存在污染和交叉污染風險。

6.3 物料倉儲方面

6.3.1 不能說明原料藥流向

外購原料藥的銷售管理混亂，不能核實說明原料藥流向。

6.3.2 物料管理混亂

（1）原料實際購入、庫存數量與原輔料臺賬記錄數量不一致；（2）部分批次原料藥生產記錄中的成品數量、倉庫出入庫臺賬數量與倉庫保管員手工記錄的流水賬顯示數量不一致；（3）倉庫的原輔料個別包裝有破損，部分外包裝表面有可見污漬，未按要求進行驗收清潔處理，未對破損情況進行調查及記錄；（4）物料發放后，未及時記錄發放記錄；（5）物料狀態標識數量與現場實物不一致。

6.3.3 購進物料造假

購進不合格原料，偽造、更換原料藥生產企業標簽，偽造檢驗報告單。

6.3.4 使用不符合質量標準的原輔料

使用不符合質量標準的原輔料、中間體及半成品進行投料。

6.4 小結

通過統計近兩年來國家食品藥品監督管理局對化學原料藥及其制劑、生物制品生產企業的飛行檢查，分析收回GMP證書案例中的缺陷項目發現，問題多樣化，違規違法隱藏深。

7 面對飛行檢查的三點建議

（1）盡量避免由“投訴舉報”引來飛行檢查。導致投訴舉報的根本原因是企業存在違規行為，直接原因是企業的人員管理方面存在問題。如果不認真從生產和質量上去查找根本原因，如果不從“如何做更合規”的角度來對待問題，如果不營造一個“積極整改、真正執行GMP”的氛圍，就不能從根本上解決問題。由“投訴舉報”和“特定事件”引起的飛行檢查，企業的檢查失敗率非常高，原因有兩方面：一方面，飛行檢查組是有針對性和目標性的，到了藥品生產工廠后會直奔問題點；另一方面，投訴舉報或者在特定事件中，藥監部門可能已經掌握了企業的一些證據，所以飛檢失敗的可能性非常大。

（2）藥監部門不是企業的“顧問”和“靠山”。從上面的剖析可以看出：藥監部門是不會包庇企業的，不會充當企業的“顧問”，也不會對企業進行“飛行檢查演練”，有問題就是有問題，可以多向藥監部門請教如何解決，如何整改，如何杜絕。所以，建議企業不要把“救命稻草”交給藥監部門，要把這根“救命稻草”始終牢牢抓在自己手上，企業可以多定期自檢，也可以請第三方進行“模擬飛檢”，目標只有一個：從內部管理強化著手，切實提高GMP水平，杜絕造假和違規。

（3）不要只顧實驗室數據而不顧其他。很多企業把數據完整性片面理解為“實驗室數據”的完整性，而且把主要精力都放在了“實驗室的數據完整性”上。這樣做的后果就是，不僅不能全面整改“數據完整性”問題，反而會因其他一些問題導致檢查或者飛行檢查失敗。

導致飛行檢查和GMP證書被收回的原因有很多，所以建議企業應該整改和提升GMP體系，不能只抓生產而忽略了質量管理和其他問題的整改，一定要提高企業管理水平，杜絕造假。

8 結語

《藥品醫療器械飛行檢查辦法》正式實施3年，標志著藥品醫療器械飛行檢查進入常態化。這要求藥品醫療器械生產企業練好“內功”，只有誠信做人，誠信做藥，踏實做事，才不懼任何GMP檢查。隨著國家和各省藥監局飛檢力度和嚴格程度的不斷加強，對于藥企來說合規化將是飛檢的重點，尤其是生產和質量的合規。未來，對于通過新版GMP認證的藥企而言，合規生產、提高藥品質量才是藥企立足之本。