注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白聯合柳氮磺吡啶治療強直性脊柱炎的臨床觀察

周 益，趙 華，林 輝，劉 毅

(四川大學華西醫院風濕免疫科，四川 成都 610041)

強直性脊柱炎(ankylosingsporidylitis，AS)是以中軸骨骼、骶髂關節和肌腱附著點受累的慢性炎癥性疾病[1]。隨著對AS發病機制的研究深入，尤其是新型治療藥物腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF)抑制劑的出現，AS的治療進入生物制劑治療新時代。而傳統抗風濕病藥物(DMARDs)如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、來氟米特在AS的治療中仍是一個持續爭論的話題[2]。有文獻報道傳統DMARDs對AS患者有一定療效，隨著生物制劑的普遍使用，使用生物制劑期間聯合傳統DMARDs藥物是許多臨床醫生的選擇[3]。使用生物制劑治療時加用DMARDs是否能增加療效。尚未有研究比較單用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白(益賽普)與注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白聯合柳氮磺吡啶治療AS療效的報道。本研究基于注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白治療AS基礎上，觀察是否聯合傳統DMARDs藥物治療AS的療效和安全性。同時觀察停用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白后，柳氮磺吡啶對維持AS患者病情緩解的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料四川大學華西醫院2014年7月至2016年3月風濕免疫科門診和住院確診AS患者54例，納入標準：入組時AS處于活動期：Bath AS疾病活動指數(BASDAI)≥4，和夜間背痛≥4；經過兩種非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)治療大于4周無效者，且篩選前2周已停用；篩選前4周未使用過傳統DMARDs藥物。排除標準：臨床和影像學提示脊柱已完全強直；患有活動性結核、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV等急慢性感染；惡性腫瘤患者；過敏體質及有生育要求患者。男46例，女8例，平均年齡29.88歲。病程0.8～15年，平均病程3.38年。本研究經我院醫學倫理委員會批準，治療前均取得患者及家屬的知情同意。

1.2治療方法本研究為期36周，誘導緩解階段24周，維持緩解階段12周。誘導緩解階段將54例患者按隨機數字表法分為治療組和對照組各27例，兩組年齡、性別、疾病活動度評估、炎癥指標血沉(ESR)及C反應蛋白(CRP)等一般資料比較差異無統計學意義(P> 0.05)，具有可比性。治療組皮下注射注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白(上海中信國健藥業股份有限公司，批號：201307022)25 mg Biw，聯合口服柳氮磺吡啶 1 g Bid治療；對照組皮下注射注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白25 mg Biw。治療24周后繼續12周維持緩解階段，分完全停藥和柳氮磺吡啶維持治療兩組，繼續觀察12周。

1.3觀察指標觀察治療組和對照組第0、4、12、24周臨床療效指標和安全性指標。臨床療效指標包括疼痛評分、總體評價(PGA)、BASDAI、Bath AS功能指數(BASFI)、ESR、CRP、疾病活動度評分(ASDAS-CRP)。安全性指標包括不良事件，血常規、尿常規、 肝功能、 腎功能。治療24周后，停用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白，分兩組繼續觀察患者第28、32、36周患者疾病活動度疼痛評分、PGA、BASDAI、BASFI。病情復發患者結束訪視。

1.4療效評價標準

1.4.1ASAS20、ASAS40 改善標準[4]參照國際脊柱關節炎評價協會工作組定義的AS病情改善標準。①患者總體評估(VAS評分)，②患者夜間背痛和整體背痛(VAS評分)，③BASFI(VAS評分)，④炎癥反應，包含晨僵的平均持續時間、晨僵嚴重度(VAS評分)，⑤急性期反應物CRP，⑥脊柱側屈活動度。ASAS20定義：與基線相比，前4項指標中至少3項指標的改善程度≥20%，且改善幅度至少≥1分，沒能達到20%改善程度的1項與基線相比無惡化。ASAS40定義：與基線相比，前4項指標中至少3項指標的改善程度≥40%，且改善幅度至少≥2分，沒能達到40%改善程度的1項與基線相比無惡化。

1.4.2病情復發的定義 與注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白治療時所達到的BASDAI最低值相比增加2分或2分以上，或達治療前BASDAI分值的80%。

1.5統計學方法采用SPSS 22.0統計學軟件分析數據。計量資料以均值±標準差表示，組間比較采用t檢驗或wilcoxon秩和檢驗；計數資料以率(%)表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1誘導緩解階段疾病活動與炎癥指標的變化誘導緩解治療階段，治療組、對照組第4、12、24周與基線疼痛評分、PGA、BASDAI、BASFI、ESR、CRP、ASDAS-CRP均有明顯改善(P<0.05 )。治療組第24周與基線各療效指標的差值同對照組第24周各療效指標與基線的差值比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2誘導緩解階段ASAS達標比例誘導緩解階段，第24周時達到ASAS20、ASAS40的受試者比例，治療組分別為92.59%、85.19%，對照組分別為96.30%、85.19%，差異無統計學意義(P>0.05 )，見表2。

2.3維持治療階段病情復發比例維持治療階段，完全停藥組32例(由誘導緩解階段的治療組15例與對照組17例構成)；柳氮磺吡啶維持治療組22例(由誘導緩解階段的治療組12例與對照組10例構成)。繼續隨訪至36周。完全停藥組有25例患者病情復發，維持治療組11例患者病情復發。停用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白治療后，使用柳氮磺吡啶治療比完全停藥的AS患者病情復發率明顯降低。兩組差異有統計學意義(χ2=4.641，P=0.031)，見表3。

2.4安全性分析本研究期間無患者因不良事件退出研究，無死亡或嚴重不良事件，無患者發生重度或危及生命的不良事件。誘導緩解階段，治療組中有12例發生24次不良反應，對照組中有5例發生10次不良反應，見表4。兩組不良事件發生率比較，差異有統計學意義(χ2=4.207，P=0.040)，見表5。維持治療階段，隨訪至36周，停藥組出現轉氨酶升高1例，柳氮磺吡啶維持治療組出現轉氨酶升高1例、上呼吸道感染1例，兩組不良事件發生率比較，差異無統計學意義(P=0.560)，見表6。

表1 誘導緩解階段兩組患者第0、4、12、24周臨床指標和實驗室指標比較

表2 誘導緩解階段兩組患者第4、12、24周ASAS達標有效率比較 [n(%)]

表3 維持治療階段第28、32、36周病情復發率比較 [n(%)]

表4 誘導緩解階段兩組患者不良事件發生情況(例)

表5 誘導緩解階段兩組患者不良事件發生率比較 [n(%)]

表6 維持治療階段兩組患者不良事件發生率比較 [n(%)]

3 討論

3.1AS的治療AS是累及中軸骨骼、骶髂關節和肌腱附著點的慢性炎癥性疾病，病情進展往往會導致患者的關節功能障礙，嚴重影響患者的生活質量。目前尚無根治AS的治療方法。TNF作為炎癥反應的中心環節之一，在AS的炎癥反應和骨質破壞中均起著重要作用[5]。新型生物治療TNF抑制劑的問世，開辟了AS的治療的新天地。TNF抑制劑治療AS的療效及安全性已得到很好的循證醫學證據證實[6]，能迅速控制病情，極大地改善AS患者的癥狀。而傳統DMARDs治療脊柱關節炎是風濕界爭論的話題。ASAS和EULAR推薦柳氮磺吡啶僅用于伴有外周關節癥狀的脊柱關節炎患者。雖然我國國家藥品與食品監督管理局尚未批準任何傳統DMARDs用于治療AS，許多風濕科醫生仍使用傳統DMARDs用于AS患者治療，主要源于傳統DMARDs治療類風濕關節炎中良好療效，且傳統DMARDs雖不能改善AS患者影像學進展，但對疾病有一定的治療作用[7]。

3.2AS的聯合藥物治療隨著生物制劑的廣泛使用，使用生物制劑期間是否聯合傳統DMARDs困擾大多數臨床醫生。尚無文獻闡明聯合治療是否能給AS患者帶來更好的療效和更多的益處。已有大量的研究證實生物制劑對AS的療效明顯優于傳統DMARDs。本研究將探索使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白治療AS時聯合柳氮磺吡啶與未聯合柳氮磺吡啶的臨床療效和藥物安全性。已有研究報道20.4%～41%AS患者使用生物制劑期間聯合傳統DMARDs[8～10]。 Lie等[8]報道的在瑞典全國范圍的一項前瞻性隊列研究，1365例AS有40.8%患者使用TNF抑制劑時聯合傳統DMARDs治療，發現聯合傳統DMARDs可以延長AS患者使用第一種TNF抑制劑的5年藥物維持時間。其機制可能與減少TNF抑制劑抗體形成作用相關。Nissen等[9]報道中軸型脊柱關節炎中使用TNF抑制劑聯合傳統DMARDs治療，尤其在英夫利昔單抗中，能提高TNF抑制劑治療維持時間。而Sepriano等[10]報道觀察954例脊柱關節炎患者使用TNF抑制劑聯合傳統DMARDs治療未延長TNF抑制劑的維持時間。因上述的隊列研究非臨床隨機對照試驗，藥物使用方案未經嚴格設計，且未直接驗證藥物治療的安全性。故本研究擬采用隨機對照試驗探索注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白聯合柳氮磺吡啶治療AS的臨床療效和藥物安全性。

在藥物安全性方面，目前報道使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白常見的不良反應為過敏和感染，尤其是結核感染[11，12]。傳統DMARDs使用最常見的不良反應是過敏反應、肝腎功能損害以及免疫的抑制作用。在聯合使用傳統DMARDs治療的時候，我們需同時考慮到傳統DMARDs不良反應。在本研究中觀察到，治療組在注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白基礎上聯合柳氮黃吡定比未聯合柳氮磺吡啶治療AS時不良事件發生率更高。

本研究結果顯示，對照組使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白治療AS24周疾病達ASAS20、ASAS40分別為92.59%、85.19%。治療組注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白聯合柳氮磺吡啶治療24周AS疾病緩解達ASAS20、ASAS40分別為96.30%、85.19%。使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白治療AS時聯合柳氮磺吡啶較未聯合柳氮磺吡啶治療療效無差異，而注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白聯合柳氮磺吡啶治療時不良反應發生率更高。

3.3AS的維持治療雖然生物制劑治療AS呈現出良好的療效和安全性，但是由于價格昂貴，多數患者難以承受長期使用的經濟負擔。我國國內早已有研究探索通過逐漸減量生物制劑或延長生物制劑用藥間期以維持AS病情緩解；亦有報道停用生物制后選擇非甾體抗炎藥或傳統DMARDs如沙利度胺維持AS治療。Chen等[13]報道的對11項柳氮磺吡啶與安慰劑對照治療AS的研究進行分析，柳氮磺吡啶可以改善AS患者的晨僵和降低ESR炎癥指標。而2014年進一步的隨訪分析報道柳氮磺吡啶對AS患者無明確療效[14]。Khanna 等[15]報道柳氮磺吡啶可改善AS患者早期階段病情，柳氮磺吡啶對活動期AS或無確切療效。本研究繼續探索AS患者停用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白后使用柳氮磺吡啶維持治療可能性。

本研究結果顯示，停用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白治療AS后柳氮磺吡啶維持治療，12周內病情復發率明顯減少。且使用柳氮磺吡啶維持治療未增加不良事件發生率。AS患者停用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白后選擇柳氮磺吡啶維持治療比完全停藥治療組病情復發率低。

總之，隨著生物制劑治療風濕病的普遍使用，尤其在治療AS時，是否還需聯合使用傳統DMARDs，本研究認為注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白聯合柳氮磺吡啶治療AS與未聯合柳氮磺吡啶治療AS比較，誘導緩解階段治療效果無統計學差異，且注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白聯合柳氮磺吡啶治療AS時藥物副作用白細胞減少和轉氨酶升高發生率更高。AS患者使用生物制劑治療期間聯合傳統DMARDs，不僅提高了患者的治療費用，增強了藥物副作用，同時增加用藥也降低患者的用藥依從性。值得重視的是，維持治療階段若增加柳氮磺吡啶可使AS復發率明顯下降。因此，當患者使用生物制劑誘導緩解后加用柳氮磺吡啶維持，不失為一個經濟有利的選擇。因本研究納入的樣本量有限，在制定AS患者治療方案時如何使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白和柳氮磺吡啶，仍需要大規模多中心臨床研究去探索最優的治療方案。