首發抑郁患者經氟西汀與米氮平聯合治療前后血中細胞因子水平的變化研究

黃邦鋒，卓妙芳，吳志杰，高鎮松

(汕頭市第四人民醫院檢驗科，廣東汕頭 515021)

抑郁癥又稱為抑郁障礙，主要的臨床癥狀表現為心境低落、思維遲緩、意志活動減退等，同時還會伴有認知功能損傷與自殺行為等癥狀，已成為危害人類精神健康的重要精神疾病[1]。目前臨床中治療首發抑郁癥的常用藥物為米氮平與氟西汀，可有效降低患者的白細胞介素(IL)-2、IL-6及腫瘤壞死因子(TNF)-α水平[2]。本研究分析了米氮平與氟西汀對首發抑郁患者血清IL-2、IL-6及TNF-α水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年12月至2017年4月本院收治的120例首發抑郁患者，按照隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組60例。納入標準：(1)發病年齡為18～60歲。(2)未出現其他的精神疾病。(3)無其他合并的心、肝、腎等重要臟器功能障礙。(4)未服用相關的抗抑郁藥物。排除標準：(1)符合除抑郁以外的其他精神疾病診斷標準的患者。(2)心、腦血管疾病，以及高血壓患者。對照組患者服用馬普替林進行治療，其中男25例，女35例，年齡31～44歲，平均(37.51±3.26)歲；觀察組服用米氮平聯合氟西汀進行治療，其中男18例，女42例，年齡32～49歲，平均(40.13±2.28)歲。2組患者的一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對象均自愿參與本研究，并簽署知情同意書，本研究經醫院倫理委員會批準后進行。

1.2儀器與試劑 Thermo Multiskan MK3酶標儀，Thermo Wellwash MK2洗板機，37 ℃溫育箱，Thermo F3移液器，上海百蕊生物公司IL-2 酶聯免疫吸附試驗(ELISA法)檢測試劑盒，批號為401170506，上海百蕊生物公司IL-6 ELISA法檢測試劑盒，批號為401170409,上海百蕊生物公司TNF-α ELISA法檢測試劑盒，批號為401170411。校準品及質控品為上海百蕊生物公司配套產品。

1.3方法

1.3.1檢測方法 2組患者均在治療前，以及治療3個月后抽取靜脈血，分別放置于不同的試管中，待血液標本凝固后，采用3 500 r/min離心10 min，然后吸取標本中的血清(不能及時測定的標本，將血清標本置于-20 ℃保存，復融后檢測)采用ELISA法在酶標儀上定量檢測IL-2、IL-6及TNF-α等細胞因子水平。嚴格按說明書操作，選擇5點定標，以標準物水平為橫坐標，OD值為縱坐標，繪制標準曲線。然后做質控，質控通過后再行樣品檢測。

1.3.2治療方法 對照組：口服馬普替林，每天服用量為25 mg，每次25 mg，每天1次，依據患者病情的輕重酌情增加藥量，最大增加至200 mg/d。觀察組：口服米氮平(每次15 mg，每天1次)聯合氟西汀(每次20 mg，每天1次),依據患者病情的輕重酌情增加藥量，最大增加至40 mg/d。

1.3.3觀察指標 由本研究團隊中工作5年以上的2名精神科執業醫師對患者臨床治療效果進行評估，判斷為有效、顯效、無效?？傆行?(有效例數+顯效例數)/每組總例數×100%。 采用抑郁自評量表(SDS)在治療前及治療3個月后對患者進行評分，包括20個項目，采用4級評分法，總分=粗分×1.25后取整數，其中53～62分為輕度抑郁，>62～72分為中度抑郁，72分以上為重度抑郁。觀察2組患者治療3個月期間的不良反應，包括中樞神經系統反應與自主神經系統反應，如困倦感、口干等癥狀。

2 結 果

2.12組患者治療前后的細胞因子水平比較 2組患者治療前IL-6、TNF-α及IL-2水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組患者上述指標均明顯降低，與治療前比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后觀察組上述指標明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者治療前后的細胞因子水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.22組患者不良反應發生情況比較 觀察組患者治療3個月期間產生困倦感、口干的患者例數分別為8、5例，對照組分別為18、13例，2組比較差異有統計學意義(χ2=3.905，P=0.048；χ2=3.870，P=0.049)。

2.32組患者的臨床治療有效率比較 觀察組臨床治療總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(χ2=8.086，P=0.004)，見表2。

表2 2組患者的臨床治療有效率比較[n(%)]

2.4所有患者治療前后細胞因子水平與SDS評分的關系 治療3個月后，所有患者的血清IL-2、IL-6及TNF-α水平與SDS評分均明顯低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。進一步進行相關分析發現，SDS評分與血清IL-2、IL-6及TNF-α水平呈顯著正相關(r=0.839 5、0.876 6、0.791 8，P<0.05)。見表3及圖1～3。

表3 所有患者治療前后細胞因子水平與SDS評分

圖1 SDS評分與IL-2的相關分析

圖2 SDS評分與IL-6的相關分析

圖3 SDS評分與TNF-α的相關分析

3 討 論

目前我國抑郁癥的患病率為4.4%，同時女性患者多于男性患者[3]。抑郁癥的主要臨床特征為具有明顯并且持續時間較長的心情低落現象，并且該疾病具有較強的反復性，若未予以重視，患者將會出現意志活動減退、思維遲緩等現象，甚至會產生極端行為，不僅對患者，同時對患者家庭產生嚴重影響，因此必須對患者采取及時有效的治療[4]。對于該疾病的治療方針主要包括如下三方面內容：(1)提升患者的治愈率，消除患者的不良行為；(2)提高患者的生存質量；(3)預防該疾病的再次復發。

經典觀點認為抑郁的發生主要與單胺類神經遞質如5-羥色(5-HT)及去甲腎上腺素(NE)水平低下有關。近年來隨著醫療水平的不斷發展，發現抑郁癥與免疫系統功能紊亂有緊密關聯，尤其是與細胞因子異常分泌更具有緊密聯系，主要包括IL-2、IL-6及TNF-α等[5]。經米氮平聯合氟西汀治療后，隨SDS評分降低，血細胞因子水平也相應降低，且呈直線相關，細胞因子水平與SDS評分密切相關。而當其水平處于平衡狀態時，患者的抑郁癥狀將會有所改善[6]。這也說明炎性反應與抑郁癥病情有密切的關系[7]。

馬普替林與米氮平或者氟西汀都是臨床中治療抑郁癥的藥物，然而二者在藥效方面卻存在一定的差異。馬普替林通過口服會有良好的吸收效果，然而吸收的時間較長，當服用該藥物9～15 h后，才會有效地發揮藥效，并且藥物消除的半衰期為40 h[8]，同時服用該藥物會減慢胃腸的正常運轉，若患者服用的藥物量過多，則會使胃腸運轉更加緩慢，并且藥物進入全身血液循環的相對量為65%～75%，并未完全發揮所有功效[9]。而氟西汀的消除半衰期為5～6 h[10]，時間遠長于馬普替林，服用氟西汀后，藥物將在較短時間內發揮藥效，同時服用該藥物不會對腸胃造成刺激，不會減慢腸胃的正常運轉，具有良好的吸收功能[11]。氟西汀進入全身血液循環的相對量高達90%，可有效地發揮藥物的所有功效，有效地抑制IL-2、IL-6及TNF-α等細胞因子水平升高[12]，其對細胞因子代謝的影響機制在于能夠將多余的細胞因子進行消除，并伴隨身體的新陳代謝排出體外。除此之外，服用氟西汀后，患者出現的不良反應較少，具有較高的安全性[13]。

本研究中對照組患者采用馬普替林治療，觀察組采用米氮平聯合氟西汀治療，治療3個月后，觀察組IL-2、IL-6及TNF-α水平明顯低于對照組，采用米氮平聯合氟西汀治療產生的藥物不良反應明顯少于采用馬普替林治療，而且觀察組患者的臨床治療有效率明顯高于對照組患者。說明米氮平聯合氟西汀治療抑郁癥具有明顯的優勢，這可能是由于選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)類抗抑郁藥，例如氟西汀可以通過p38MAPK和NF-κB兩條信號通路的機制來產生抗炎作用，并且氟西汀還能夠抑制細胞因子基因的表達[14]。

綜上所述，本研究認為服用米氮平聯合氟西汀對于治療首發抑郁癥具有顯著療效，不僅可有效改善患者的臨床癥狀，增強患者對抗疾病的信心，同時可有效地提升患者的康復率[15]，更能為臨床醫師提供更為可靠的診療依據，可作為未來一段時間治療首發抑郁癥的首選方式[16]。由于本次研究樣本容量有限，因而關于米氮平與氟西汀對首發抑郁患者血清IL-2、IL-6及TNF-α水平的遠期影響仍需今后大樣本研究進一步觀察。