核磁共振表現為顳葉內側及海馬異常信號的神經梅毒1例及相關文獻復習

劉佳琪 周翠萍 孫陽 劉芳

神經梅毒是由于蒼白密螺旋體感染中樞神經系統所導致的疾病，是梅毒的全身系統損害并發癥之一。由于近年來抗生素廣泛使用及HIV流行，梅毒的臨床表現越發不典型。梅毒有“萬能模仿者”之稱，故臨床工作中極易誤診。邊緣性腦炎指可累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質等邊緣結構，以急性或亞急性起病，臨床表現以近記憶缺失、精神行為異常和癲癇發作為特點的中樞神經系統炎性疾病[1]。本院近期收治1例核磁共振表現為邊緣葉腦炎(lmbicencephalitis，LE)典型征象的神經梅毒的病例。另外，本研究檢索PubMed(1997年—2017 年)和中國期刊全文數據庫(1990年—2017 年)國內文獻，共檢索到核磁共振表現為顳葉內側異常信號神經梅毒相關的文獻23篇(28例患者)[2-23]，分析其臨床特征，總結發病特點及規律，以期指導臨床。

1 臨床資料

患者，男，57歲。2017年8月17日因“頭痛，惡心，嘔吐1 d，發作性肢體抽搐1次”入院?；颊哂谌朐呵? d下午2時突發頭痛，伴頻發惡心，嘔吐，頭痛為全腦脹痛感，嘔吐為非噴射樣嘔吐，嘔吐物為胃內容物，3 d前可疑上感癥狀，自服感冒藥后癥狀緩解，入院當天晨7點左右突發呼之不應，牙關緊閉，口吐白沫，四肢強直抽搐，無尖叫，無大小便失禁，約1 min抽搐停止，患者有意識模糊，來本院急診，查血常規：白細胞19.7Gpt/L，N 92.7%，電解質,肝腎功能未見異常，頭顱CT未見明顯異常，急診以“顱內感染”收入本科。既往有高血壓病史5年，最高150/90 mmHg，未服藥治療，余無特殊。個人史：吸煙史約40余年，平均20支/d，否認冶游史?；橛?家族史無特殊。入院查體：血壓140/80 mmHg，神清，精神弱，言語流利，雙側瞳孔等大等圓，對光反射存在，輻輳反射正常，余顱神經檢查(-)，四肢肌力5級，肌張力正常，雙側肢體腱反射對稱，雙側針刺痛覺對稱正常，雙側肢體共濟檢查正常，左側病理征(+)，頸抵抗，頦胸3指，克氏癥不合作，布氏征陰性。入院診斷：腦膜腦炎 病毒性感染可能性大。診療經過：入院當天查頭顱MRI可見雙側顳葉內側長T2信號，右側海馬，杏仁核腫脹顯著(圖1)，急查腦電圖提示全導稍多θ波，右側額顳葉為著，右側中顳，蝶骨電極較多不典型三相波，尖樣波周期出現。下午4點行腰椎穿刺，顱內壓150 mmH2O，分別送檢CSF常規生化、腦脊液病毒系列、抗NMDA抗體，Hu，Ri，Yo系列及CSF細胞學檢查；同時予以患者阿昔洛韋靜脈點滴抗病毒治療及頭孢曲松治療，患者入院當天夜里出現躁動、譫妄、幻覺，看見外面樓變形，眼前人影走動，查體提示人物，空間定向力障礙，臨時予以氟哌啶醇鎮靜治療及維思通抗精神病治療。入院后血常規：15.16 Gpt/L,中性粒細胞數13.77 Gpt/L,中性粒細胞比例90.7%，CSF常規：細胞總數60 Mpt/L，白細胞38 Mpt/L,CSF生化：微量總蛋白829 mg/L；CSF真菌，細菌，抗酸染色涂片陰性；血清學梅毒螺旋體抗體陽性，梅毒TRUST 1：8；考慮“神經梅毒”可能。入院后第5 d，CSF梅毒相關檢驗：CSF梅毒TRUST 1∶8，TPPA陽性反應，FTA-ABS-IgM/IgG梅毒熒光吸附試驗陽性；血清TRUST 1∶32，TPPA陽性反應，FTA-ABS-IgM/IgG梅毒熒光吸附試驗陽性；神經梅毒診斷明確?；颊咭蚯嗝顾仄ぴ囘^敏，停用阿昔洛韋抗病毒治療，繼續頭孢曲松抗感染治療?；颊咦d妄，幻覺持續3 d后消失。余輔助檢查：CSF病毒系列陰性，血氨，糖化血紅蛋白，凝血功能未見明顯異常。腹部B超，心臟彩超未見異常。頭顱MRA顯示腦MRA動脈粥樣硬化，左側大腦中動脈M1局限性輕-中度狹窄。頭顱增強MRI表現符合腦膜炎改變(圖1)。

1.1 病例并文獻復習

1.1.1 資料來源 本研究檢索索PubMed(1997年-2017 年)和中國期刊全文數據庫(1990年-2017 年)國內文獻，分別以“神經梅毒”和“腦炎”，“神經梅毒”和“顳葉”，“神經梅毒”和“海馬”，“神經梅毒”和“神經影像”為關鍵詞搜索文獻，共檢測到MRI表現為顳葉信號異常的神經梅毒相關文獻共23篇[2-24](28例)，結合本院診斷的1例，共計29例。對該29例臨床表現，實驗室檢查及診斷及治療特點進行臨床分析(表1)。

圖1 頭顱MRI T2 FLARE像雙側顳葉內側長T2信號,右側海馬杏仁核腫脹顯著

1.1.2 臨床表現

29例患者中男28例(96.6%)，女1例(3.4%)，發病年齡30～73歲，平均年齡49歲。臨床表現多樣，其中多為癲癇，認知障礙及精神行為異常。

1.1.3 實驗室檢查特點

(1)29例患者血清RPR試驗，梅毒螺旋體血凝試驗(TPHA)或VDRL或FTA-ABS不同組合呈現陽性；(2)28例患者CSF梅毒相關檢測(VDRL,TPHA,RPR,TPPA,FTA-ABS)均為陽性，確診神經梅毒。其中1例患者CSF梅毒檢測正常，但該患者CSF蛋白水平及白細胞數均升高，行病毒HSV PCR檢測為陰性，最終考慮神經梅毒。16例患者完善了CSF HSV檢測或PCR定量，均為陰性。其中27例患者有CSF蛋白水平確切值，蛋白水平定量為30～205 mg/dL(15～ 45 mg/dL)，其中25例升高,平均(87.6±39)mg/dL；26例患者有CSF白細胞數，計數為4～220×106/L(0～4×106/L)，中位計數為23×106/L，其中25例白細胞計數升高。1例患者合并抗NMDA受體抗體。

表1 患者的臨床特點

1.1.4 治療及轉歸

28例患者接受規范療程青霉素治療，1例患者因青霉素過敏予以頭孢曲松治療，描述轉歸有25例患者，均有不同程度好轉，其中7例患者完全恢復，無后遺癥。

2 討 論

神經梅毒是由梅毒螺旋體侵入中樞神經系統所致的感染性疾病，可發生在梅毒的任何階段[24]。臨床可分為無癥狀型神經梅毒、腦膜神經梅毒、腦膜血管梅毒、腦實質梅毒[25]。由于梅毒臨床表現和病理生理學過程多樣，被稱為 “萬能的模仿者”[26]，加之近年來抗生素廣泛使用及HIV流行，梅毒的臨床表現越發不典型，誤診率較高。神經梅毒的臨床表現大多是無癥狀的或表現為非特異性癥狀，如記憶障礙或癲癇、腦膜炎、腦血管病等。另外，神經梅毒的影像學(MRI，CT及血管造影)表現多樣，沒有特異性，甚至正常；非特異性表現為輕至中度腦萎縮和非特異性白質損害[3,27-28]；還有其他表現：皮層及皮層下梗死(約占25%神經梅毒患者)、軟腦膜強化、占位、視神經萎縮、顱神經炎等[3,28]，因而僅靠臨床表現及影像學檢查診斷梅毒十分困難。

邊緣系統腦炎可分為感染性LE，自身免疫性LE，自身抗體介導的LE[29]。感染性LE最常見的致病因素為病毒感染，多為皰疹單一病毒或人類皰疹病毒6型(HHV-6)感染；自身免疫性LE包括SLE，橋本病、甲亢。自身抗體介導的LE按其免疫病理學相關聯的抗體分類又可分為抗細胞內抗原(即抗神經腫瘤抗原)抗體相關的LE和抗細胞表面或細胞外抗原的抗體相關的LE。很多時候不必依靠腦組織活檢，僅依據較為典型的臨床特征結合影像學的特異性表現便可以做出診斷[29]。其中MRI典型的影像學表現為對稱或不對稱改變，不同程度的累及邊緣葉，其中以海馬、海馬杏仁核復合體為主，并可累及周邊結構的T2FLARE高信號[29]。隨著影像學技術的發展和廣泛應用，發現這種影像學改變亦可見于神經梅毒；還可見于其他疾病如癲癇、神經系統變性病、膠質瘤、代謝性疾病、腦血管病等[3-5]。但單純皰疹性病毒性腦炎仍然是這種改變的最常見病因[30]。

本研究報道1例臨床表現為癲癇和意識障礙，腰椎穿刺示腦脊液白細胞計數、蛋白水平增高，影像學顯示顳葉內側異常信號，需首先考慮病毒性腦炎以及副腫瘤性邊緣葉腦炎的神經梅毒患者。查閱文獻，國內相關病例報道數篇，然而本研究為第一篇關于核磁共振表現及臨床特征類似于邊緣葉腦炎典型征象的神經梅毒的綜合性文獻復習。這表明神經梅毒及邊緣葉腦炎的MRI改變無明顯差異性。目前神經梅毒顳葉內側MRI信號改變的原因還不明確，可能是由水腫和膠質增生共同參與所致，水腫病因或與增加的血腦屏障通透性及腦膜小血管炎性反應引起血管源性和細胞源性水腫有關[3，31]，而膠質增生或繼發于感染所致小血管閉塞改變[31]。一部分病例治療后復查頭顱MRI有相應位置腦萎縮，由此推測顳葉內側T2WI及DWI呈高信號可能是水腫引起的較早期或急性期表現，而疾病后期水腫消退后出現腦萎縮表現。

一些影像學特征有助于鑒別神經梅毒此種罕見表現及HSV腦炎；前者通常表現為顳葉內側萎縮，后者多為皮層及皮層下水腫所致占位效應[3]；萎縮多與神經梅毒隱匿臨床進程相關，與病毒性腦炎急速爆發不同[32]，且病毒性腦炎多伴有病灶增強、出血、壞死及彌散受限，而神經梅毒少見[6]。除此之外，病毒性腦炎還可表現出介于病灶與豆狀核外緣的清晰邊界，被稱為“刀割”征，可能為重要的鑒別征象[7，33]。副腫瘤性邊緣葉腦炎確診需檢測到副腫瘤性相關抗體。

本研究病例中平均年齡為49歲，多表現為認知障礙、癲癇、精神行為改變，腦脊液檢查中多為白細胞計數升高，蛋白水平升高，糖水平正常，頭MRI表現為顳葉異常信號，與邊緣葉腦炎相比并無明顯特異性，且除1例為女性外，余28例均為男性，男性明顯多于女性，因此中年男性伴有上述任一癥狀及不能解釋的CSF蛋白水平升高，頭顱MRI有相應顳葉改變，需考慮該病可能。病例中男性多見，考慮與男性中梅毒高感染率及女性孕期中篩查干預有關。是否男性神經梅毒更易侵犯顳葉內側還需進一步研究及觀察。

需要注意的是，收集病例中無阿羅瞳孔相關記載，盡管診斷非典型神經梅毒并不容易，但不應忽略阿羅瞳孔相關查體，有時阿羅瞳孔可為診斷神經梅毒提供必要的線索。

25例患者描述了轉歸，經過驅梅毒治療后神經系統功能均有不同程度好轉，明顯降低了致殘率，這更加突出了神經梅毒精準診斷重要性。故本研究回顧強調了當看到核磁共振顳葉改變時神經梅毒需作為鑒別診斷之一，盡量及早診斷，減少誤診，改善預后。

梅毒的診斷需要通過檢測非梅毒螺旋體檢測(VDRL,RPR，TRUST)及梅毒螺旋體檢測(FTA-ABS，TPHA，TPPA)來明確。當臨床考慮神經梅毒時，需進一步完善腦脊液檢測。腦脊液檢查在神經梅毒診斷中具有非常重要的價值。目前神經梅毒診斷標準中腦脊液白細胞計數≥5.0×106/L、蛋白量>50 mg/dL及梅毒檢測試驗(TPPA、RPR或TRUST)陽性是診斷神經梅毒的關鍵[25]。其中CSF-VDRL為神經梅毒診斷金標準，其特異性高，但是敏感性差。而CSF FTA-ABS 敏感性高，結合CSF細胞數及蛋白可進一步診斷[8]。本組患者中28例(28/29)CSF梅毒檢測陽性，27例患者有CSF蛋白水平確切值，25例升高，1例正常；26例患者有CSF白細胞數，其中25例白細胞數升高，1例正常，且CSF細胞數及蛋白水平升高不等，這提示神經梅毒患者的腦脊液表現變化大，即使腦脊液改變輕微甚至正常，也要考慮神經梅毒的可能性。

高劑量的靜脈青霉素是神經梅毒的推薦治療方法。專家建議先以普通青霉素Gl800～2 400萬單位/d，分6次靜滴，持續10～14 d，然后以芐星青霉素G 240萬單位/周，肌肉注射，持續1～3周。當青霉索過敏時推薦使用頭孢曲松1g/d，靜滴，持續14 d[8]。本例患者因入院時考慮顱內感染，盡早予靜滴頭孢曲松及阿昔洛韋抗感染治療，明確診斷神經梅毒后因青霉素過敏，繼續頭孢曲松治療。需要注意該患者入院后在使用藥物正確的情況下出現明顯精神行為異常，表現為譫妄及幻覺，3 d后該癥狀明顯緩解，考慮病情進展亦不能除外赫氏反應可能。相關文獻提示使用青霉素治療后的2～24 h可能出現赫氏反應，臨床癥狀進一步加重，需要臨床醫生引起關注，可在治療前24 h予小劑量糖皮質激素以減輕癥狀[34]。

有報道腦脊液白細胞計數和蛋白水平是監測神經梅毒療效的較為敏感的指標，為確認治療是否充分，CSF需2年之內每半年復查1次。通常正規驅梅毒治療后1～6個月復查腦脊液白細胞計數和蛋白水平可明顯下降或轉為正常[34]。若這些參數未降低至預期值，需再次進行同樣的驅梅毒治療。

總之，MRI表現為邊緣葉腦炎典型征象的神經梅毒少見，故當臨床醫師看到具有進行性認知障礙、癲癇及精神行為異常，伴有MRI顳葉改變的患者，應警惕神經梅毒可能。梅毒血清學及腦脊液檢測有助于診斷。盡早予以規范療程青霉素或頭孢曲松治療可顯著改善預后。