2012—2016年中南大學湘雅二醫院住院患者伏立康唑應用分析Δ

趙 瓊，趙程程，唐 丹，鄧小云，張畢奎，顏 苗#

(1.中南大學湘雅二醫院藥學部，湖南 長沙 410011； 2.湖南師范大學醫學院藥學系，湖南 長沙 410013)

伏立康唑為第2代三唑類廣譜抗真菌藥，為氟康唑衍生物，具有抗菌譜廣、體內外抗菌活性高和吸收迅速且完全等特點[1]。伏立康唑通過抑制細胞色素P450系統介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制真菌細胞膜麥角甾醇的生物合成，損傷真菌細胞膜并改變其通透性，影響細胞內重要物質的攝取及致其流失，而使真菌死亡[2-3]。伏立康唑口服和靜脈給藥均有良好的抗菌活性，作為治療深部真菌感染的重要藥物，美國感染疾病協會(IDSA)2016年的指南推薦將伏立康唑作為侵襲性曲霉菌、氟康唑耐藥念珠菌、其他治療藥物無效或者其他侵襲性不常見病菌感染的一線治療藥物[4-5]?，F對中南大學湘雅二醫院(以下簡稱“我院”)近年來伏立康唑的使用情況進行統計分析，旨在為臨床用藥提供參考，促進合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

所有數據來源于我院信息科和電子病例系統，采集時間段為2012—2016年，項目包括伏立康唑的使用時間、科室、使用例次、出院例次、使用率、使用量(g)及使用頻率等。我院共有5種伏立康唑制劑，口服劑型包括伏立康唑片(200 mg)、伏立康唑膠囊(50 mg)和伏立康唑片(50 mg)3種，靜脈給藥劑型包括注射用伏立康唑(200 mg)、注射用伏立康唑(凍干)(50 mg)2種。由于伏立康唑在門急診的使用總例次數(808例次)相對少，故僅篩選住院患者(4 436例次)信息進行統計。

1.2 方法

采用Excel軟件對各項數據進行處理。統計2種劑型伏立康唑的使用科室、各科室使用率、用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)及使用量等，并對統計結果進行排序及分析。采用世界衛生組織推薦的限定日劑量(defined daily dose，DDD)分析方法。DDD指為達到治療目的用于成人的平均日劑量，結合藥品說明書和我院臨床使用習慣，確定伏立康唑的DDD為0.4 g。DDDs=某藥的總用量(g或mg)/該藥的DDD，DDDs越大，說明臨床對該藥的選擇傾向性越大，該藥的使用頻率高；反之，則使用頻率低。

2 結果

2.1 伏立康唑總體使用情況

2012—2016年，我院2種劑型伏立康唑的使用率和DDDs增長趨勢明顯，增長幅度大。5年來，口服伏立康唑的年均DDDs約為4 606.75，靜脈用伏立康唑的年均DDDs約為2 577.53；口服劑型的使用率逐年升高，DDDs逐年增長，2016年其DDDs最高，達9 591.25；靜脈給藥劑型的使用率及DDDs呈升高趨勢，2015年其DDDs最高，為4 585.50，2016年稍有降低(4 062.63)，說明近年來我院伏立康唑的臨床使用率呈升高趨勢，見表1—2。

2.2 各科室伏立康唑使用情況

2012—2016年我院住院患者口服伏立康唑、注射用伏立康唑DDDs排序居前10位的科室見表3—4。2012—2016年，我院住院患者伏立康唑DDDs排序靠前的科室有泌尿外科、血液內科、呼吸內科、急診科和ICU?？频?。其中，泌尿外科、血液內科的伏立康唑使用率、DDDs逐年增長且一直遠超其他科室，2015—2016年其DDDs增長尤為顯著。急診科、呼吸內科、ICU?？萍袄夏瓴W科的伏立康唑DDDs總體處于相對較高水平且呈升高趨勢。泌尿外科、血液內科、老年病學科及呼吸內科的口服劑型使用量大且逐年增長，使用率升高；呼吸內科、血液內科及泌尿外科的靜脈給藥劑型的DDDs和使用率高且每年增長；老年病學科、ICU?？频撵o脈給藥劑型的DDDs每年保持相對較高水平。從2 015開始，兒科中2種劑型伏立康唑的DDDs明顯增加，可見兒科對伏立康唑的使用傾向增大。相關臨床研究結果也顯示，伏立康唑對免疫受損兒童侵襲性真菌感染安全有效[6]?？傊?，伏立康唑作為一種廣譜抗菌藥物，在許多科室都有較好的臨床應用。

表1 2012—2016年我院住院患者口服伏立康唑的使用情況Tab 1 Application of oral dosage form of voriconazole in inpatients from our hospital during 2012-2016

表2 2012—2016年我院住院患者注射用伏立康唑的使用情況Tab 2 Application of intravenous drip dosage form of voriconazole in inpatients from our hospital during 2012-2016

2.2.1 泌尿外科、血液內科伏立康唑使用情況：5年來，泌尿外科口服伏立康唑年均DDDs、使用率分別為1 753.50、2.72%，年均使用量占比達38.06%；注射用伏立康唑年均DDDs、使用率分別為278.55、1.81%，年均使用量占比為10.81%。血液內科口服伏立康唑年均DDDs、使用率分別為1 398.70、5.81%，年均使用量占比達30.36%；注射用伏立康唑年均DDDs、使用率分別為493.70、2.22%，年均使用量占比例為19.15%。泌尿外科和血液內科是我院伏立康唑使用量最多且使用傾向性最大的2個科室。對上述2個科室每年2種劑型伏立康唑的使用率和DDDs進行比較發現，每年泌尿外科口服劑型的DDDs、使用率明顯高于靜脈給藥劑型，可見泌尿外科更傾向于選擇口服劑型；每年血液內科2種劑型的使用較為均衡，但口服劑型的使用仍稍高于注射劑型。泌尿外科伏立康唑總使用量保持在高水平狀態，血液內科伏立康唑的臨床應用有增長趨勢。

表3 2012—2016年我院住院患者口服伏立康唑DDDs排序居前10位的科室Tab 3 Top 10 departments with oral dosage form of voriconazole in inpatients ranked by DDDs in our hospital during 2012-2016

注：“—”表示當年排序未進入前10位

Note：“—”means that the order did not make the top 10 in that year

表4 2012—2016年我院住院患者注射用伏立康唑DDDs排序居前10位的科室Tab 4 Top 10 departments with intravenous drip dosage form of voriconazole in inpatients ranked by DDDs in our hospital during 2012-2016

注：“—”表示當年排序未進入前10位

Note：“—”means that the order did not make the top 10 in that year

2.2.2 其他科室伏立康唑使用情況：5年來，ICU?？?、急診科伏立康唑的DDDs即使用量較小，但使用率高，甚至高于泌尿外科和血液內科。ICU?？?、急診科口服伏立康唑年均使用率分別為2.97%、1.82%，注射用伏立康唑年均使用率分別為11.57%、4.95%，可見上述2個科室較傾向于選擇注射給藥劑型。呼吸內科、風濕免疫科2種劑型的DDDs較高且較均衡，老年病學科口服劑型的DDDs較高且明顯高于注射劑型。

3 討論

3.1 伏立康唑的DDDs和使用率不斷增長

由表1—2可知，伏立康唑2種劑型的DDDs明顯增長，僅2016年靜脈給藥的DDDs較2015年稍有降低；2種劑型的使用率也呈升高趨勢，提示伏立康唑的臨床應用有不斷增長的趨勢，臨床上對伏立康唑的選擇傾向增大。近年來，由于廣譜抗菌藥物的大量使用，真菌感染率逐年升高，值得注意。

3.2 伏立康唑的使用范圍呈擴大趨勢

由表3—4可知，伏立康唑除用于泌尿外科(主要為泌尿外科器官移植病區)和血液內科外，還用于呼吸內科、急診科、ICU?？萍袄夏瓴W科等科室，說明伏立康唑治療侵襲性真菌感染的臨床應用廣泛。研究結果顯示，伏立康唑具有良好的抗真菌活性，對曲霉菌屬(煙曲霉菌占90%)、念珠菌屬、足放線病菌屬、鐮刀菌屬及假絲酵母菌屬感染均有較好療效，治療嚴重肺部真菌感染和血液病合并侵襲性真菌感染的臨床療效準確且不良反應少，安全性高[7-8]；其在惡性腫瘤、惡性血液病和器官移植中發揮了重要作用。而對伏立康唑抗真菌療效不佳的感染性疾病，采用聯合用藥方式可使抗真菌治療情況明顯改善，如伏立康唑聯合康艾注射液治療肺癌合并肺部真菌感染的效果明顯，伏立康唑聯合卡泊芬凈或伊曲康唑治療惡性血液病繼發性侵襲性真菌感染療效顯著[9-11]。伏立康唑不僅抗菌活性強，還具有間接免疫調節作用，可用于化療或器官移植等免疫功能低下患者真菌感染的預防[12]。

3.3 不同科室對伏立康唑劑型的選擇存在差異

泌尿外科、老年病學科傾向于選擇口服劑型，急診科、ICU?？苾A向于選擇靜脈給藥劑型，血液內科、呼吸內科及風濕免疫科則對2種劑型的選擇較均衡，說明各科室伏立康唑的給藥方式存在差異。中度至重度腎損害者(血肌酐>2.5 mg/dl)應用伏立康唑靜脈給藥劑型時，可發生賦形劑硫代丁基醚-β-環糊精鈉的蓄積；而口服劑型吸收良好，絕對生物利用度可高達96%[13]，適用于腸胃道功能正?；颊?，特別是腎衰竭不宜采用靜脈給藥的患者，臨床上可通過劑型轉換實現序貫治療[14]。應用伏立康唑進行抗真菌治療時，應結合本科室患者特點，選擇合適的給藥方式。多項研究發現，伏立康唑存在顯著個體差異，這種差異來自患者病理狀況、藥物相互作用及基因多態性等多種因素的影響[15-19]。探究個體差異影響因素、實現個體化給藥對提高伏立康唑的安全性和有效性具有重要意義，值得進一步研究。

3.4 伏立康唑應用人群廣泛

兒科、老年病學科伏立康唑的DDDs高，說明伏立康唑可用于不同年齡段人群的真菌感染。老年人使用伏立康唑的安全性與年輕人相仿，可使用成人劑量，無需調整給藥劑量；兒童使用伏立康唑時往往更高劑量給藥，值得進一步研究。

總之，伏立康唑作為新型廣譜抗真菌藥，抗菌優勢明顯，在我院的使用率和DDDs不斷增長，使用科室和臨床應用逐漸擴大，但個體化差異明顯。國內外對伏立康唑個體差異的研究日益增多，我院也正加深對伏立康唑的研究。伏立康唑治療侵襲性真菌感染臨床意義顯著，是值得推廣應用和不斷深入研究的抗真菌藥物。