希特林缺乏癥1例預防接種體會

楊曉娟 管艷

doi：10.3 969/j .issn.1007- 614x.2018.5.93

摘要 分析1例明確診斷為希特林缺乏癥的患兒，應遵循“血生化指標無異常情況下，特別是肝功能指標應恢復正常的情況下，依次選擇接種無乳糖，無糖、蔗糖、”所合成分選擇的原則實施接種，最大限度降低偶合本病發生率。

關鍵詞 希特林缺乏癥；預防接種；偶合

病歷資料

患兒，女，2013年10月12日出生，出生體重2 850 g，幼兒，母乳喂養。自出生開始按國家免疫規劃程序完成：0月齡乙肝第1劑次接種；1月齡卡介苗、第2劑次乙肝疫苗接種；五聯疫苗《吸附無細胞百白破滅活脊髓灰質炎和b型流感嗜血桿菌（結合）疫苗》替代完成2、3、4月齡脊灰、百白破和b型流感嗜血桿菌疫苗的接種。2014年2月24日接種第3劑次五聯疫苗，5月齡（2014年3月30日）選擇接種口服輪狀疫苗體測篩查時發現幼兒皮膚黃染，門診主管護師建議家長進一步到醫院診斷治療后排除病理性黃疸再行疫苗接種，結果以“皮膚黃染1個月余”于2014年4月2日第1次收住昆明兒童醫院。入院查體患兒全身皮膚中度黃染，鞏膜黃染，肝于右肋下3 cm劍突下3.5 cm可觸及，實驗室指標：ALT93 U/L； AsT 184 U/L；總膽紅素：196.2μmol/L；直接膽紅素70.4μmoVL；間接膽紅素125.8 μmol/L；巨細胞病毒IgM抗體弱陽性；葡萄糖1.6 mmol/L，下降。治療8d后，以嬰幼兒肝膽綜合征（瘀膽型）、上呼吸道感染、巨細胞病毒感染好轉出院。出院實驗室指標：ALT57 U/L； AsT 97 U/L；總膽紅素：90.8μmol/L；直接膽紅素41.7μmo1/L；間接膽紅素49.1μmol/L；巨細胞病毒IgM抗體弱陰性；葡萄糖3.7 mmol/L，下降。遺傳代謝病氨基酸和?；鈮A譜分析報告示：甲硫氨酸及瓜氨酸輕度增高，尿液有機酸綜合分析報告示4-羥基苯乳酸增高。2014年5月9日因反復黃疸發作轉就診復旦大學附屬兒科醫院門診，實驗室檢測示：血氨73 μmo1/L；腫瘤標志物甲胎蛋白：24 080.0 mg/mL，25羥維生素D342.16 mg/ml； ALT 31 U/L； AST 63 U/L；總膽紅素：39.8 μ mol/L；直接膽紅素27.1 μ mol/L?；純汉推涓改附浄肿釉\斷中心基因檢測報告提示：通過SLC25A13基因外顯子測序和大片段插入，缺失突變XIX和XX的電泳檢測和標準序列對比，患兒檢測到c.615 +5G>A雜合突變和IVS16ins3kb雜合突變，父親檢測到IVS16ins3kb雜合突變，母親檢測到c.615+5G>A雜合突變，兒童診斷符合希特林缺陷引起的肝膽內膽汁淤積癥診斷。給予高蛋白高脂低糖水化合物飲食、低乳糖奶粉喂養，維生素D、維生素E改善氧化應激，維生素K1針對出血傾向治療、利膽護肝治療后，于2015年3月28日血生化示；ALT、AST、總膽紅素、總膽汁酸全部恢復正常，甲胎蛋白12.7 mg/mL，25羥維生素D351.45 mg/mL，血氨78μmo1/L。肝功能指標好轉，膽汁淤積癥治愈，腫瘤標志指標及血氨偏高。自2015年11月27日甲胎蛋白5.66 mg/mL，2016年5月24日血氨22.9 μmol/L，遺傳代謝病氨基酸和?；鈮A譜分析報告示：氨基酸及?；鈮A降至正常。

2015年5月11日依據血生化報告結果，肝功無異常，結合兒童一般情況，制定適宜該兒童接種的疫苗計劃，避開選擇疫苗成分中同時含蔗糖和乳糖及多糖的疫苗接種，優先選擇疫苗成分里不含蔗糖、乳糖的乙肝疫苗、百白破、滅活脊髓灰質炎接種及乙腦滅活疫苗接種，當喂養進入普食后兒童無異常反應，再選擇成分中含蔗糖疫苗如麻風、麻腮風疫苗接種。2015年5月11日-2016年5月24日完成乙肝、百白破、滅活脊灰及麻腮風（含蔗糖）的接種；2016年5月24日血生化、血氨指標無反彈跡象，處于平穩正常狀態；2017年完成麻風（含蔗糖）、乙腦滅活疫苗接種，2個月后復查ALT、AST、總膽紅素、總膽汁酸正常，甲胎蛋白2.15 mg/mL，25羥維生素D，68.33 mg/mL，血生化無異常變化。

討論

希特林蛋白是一種線粒體內鈣結合天冬氨酸/谷氨酸載體蛋白，在尿素循環及其代謝過程中發揮重要作用，缺乏可致成年發作Ⅱ型瓜氨酸血癥（CTLN2）及新生兒肝內膽汁淤積癥（NICCD），亦稱為希特林蛋白缺乏癥，是發病率高、局限于肝臟的常染色體隱性遺傳代謝病[2、5]，最早在日本發現，分布于東亞、東南亞、西亞、北美、北歐、中歐等國家[1]，在我國有著明顯的地區南北分布差異，南方（廣東、廣西）基因變異攜帶者頻率1/48[3-6]，發病率1/19 000，多在≤2個月時發病，很少>5個月，主要臨床表現為肝內膽汁淤積性黃疸、部分兒童可出現低體重、發育遲緩，實驗室指標有血氨增高、高氨基酸血癥、低蛋白血癥、溶血性貧血、肝功能受損。多數膽汁瘀積癥患兒通過代償適應臨床癥狀可自行緩解，病程為自限性，多在1歲左右自行恢復或經過飲食調整和藥物治療恢復正常。也有兒童發病時臨床表現不典型，可因環境、自身身體素質及飲食結構等因素影響，導致肝臟受損或代償失衡，在一定的時間內可能轉歸為CTLN2。

在實施預防接種疫苗中，應特別注意：①由于不同疫苗所含成分不同，對于明確診斷為希特林缺乏癥兒童應遵循“血生化指標無異常情況下，特別肝功能指標應恢復正常的情況下，依次選擇接種無乳糖，無糖、蔗糖”所含成分選擇的原則實施接種，最大限度降低本病發生率。②含乳糖成分的疫苗，如乙腦減毒活疫苗、A群、A群C群腦膜炎球菌多糖疫苗及A群C群腦膜炎球菌多糖結合疫苗，雖然輔料中乳糖含量低，但目前資料中無誘發劑量的指導數據，故在低流腦流行地區應做好知情告知工作，盡可能避免使用，杜絕醫療技術實施后疾病耦合發生而導致兒童家庭個體的疾病負擔和醫療糾紛的激化。③新生兒黃疸是預防接種實施工作中最為常見的臨床癥狀之一，<12個月反復出現皮膚黃染的兒童，應謹慎接種，建議家長明確黃染發生原因，診斷清楚后再實施補種。④對于乳糖不耐受的兒童，特別是出生體重偏低、無原因發育遲緩兒童，在接種疫苗過程中應加強皮膚鞏膜黃染的觀察體檢，接種醫（護）工作人員應指導家長學習認識希特林蛋白缺乏癥的相關知識，做到早發現、早診斷、早治療，避免偶合癥的發生。⑤關于含蔗糖疫苗，不建議密集使用，本例兒童使用的含蔗糖疫苗因間隔時間較長，對實驗室血生化指標檢驗結果無明顯影響，提示在適宜的年齡及合理間隔時間前提下可以選擇使用含蔗糖疫苗。

參考文獻

[1]魯耀邦，彭菲，李孟賢，等.希特林蛋白缺乏癥的研究進展與展望[J].中華醫學遺傳學雜志2006，12（6）：655-658.

[2]劉雨，吳運芹，李貴南，等.嬰兒膽汁淤積癥1360例病因及臨床轉歸分析[J]中國兒童保健雜志2016，11（11）：1209-1210.

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[5]堵向楠，丁巖王向波.希特林蛋白缺乏癥的研究進展[J].疑難病雜志，2014，11（9）：980-983.

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