虎藤組方對無癥狀高尿酸血癥患者胰島素抵抗的影響機制研究*

徐 倩，李 盈，高 珊，姚民秀

青島市中心醫院，青島 266042

胰島素抵抗是多種相關疾病的主要病理基礎，如2型糖尿病、高血壓病、血管疾病、非酒精性脂肪肝及腫瘤等。改善胰島素抵抗可預防或延緩上述疾病的發生、發展。隨著人們生活水平的提高，飲食結構的改變，無癥狀高尿酸血癥的發生呈逐年增長的趨勢。研究證實［1-2］，高尿酸增加胰島素受體底物蛋白1磷酸化及白細胞介素1β（IL-1β）的表達，導致胰島素抵抗；降低血尿酸，增加胰島素敏感性［3］。西藥別嘌醇或苯溴馬隆可降低血尿酸，但副作用大，不能應用于肝腎功能不全的患者?；A研究顯示：復方土茯苓顆粒降低高尿酸血癥腎病模型小鼠血尿酸及血清IL-1β等炎癥因子的表達［4］。前期研究顯示自擬虎藤組方，由忍冬藤、虎杖、威靈仙、土茯苓、紅花、薏苡仁及懷牛膝組成，能有效降低血尿酸及血清超敏C反應蛋白的水平。2型糖尿病合并高尿酸血癥患者服用虎藤組方煎劑后，空腹血糖顯著下降。Qian W等［5］研究發現，大柴胡湯降低鼠糖尿病性脂肪肝中肝臟核因子NF-kappaB的表達，改善胰島素抵抗。目前未見中藥復方既降低血尿酸又改善胰島素抵抗的相關報道。本研究觀察自擬虎藤組方干預無癥狀高尿酸血癥患者前后空腹血糖（FPG），空腹胰島素（FINS）、血尿酸及血清IL-1β的變化，探討虎藤組方對胰島素抵抗的影響及機制，為中藥改善胰島素抵抗提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2015年1月至2016年6月在青島市中心醫院就診的124例無癥狀高尿酸血癥患者隨機分為2組。觀察組62例，其中男58例，女 4 例；平均年齡（45.21±14.23）歲；病程 1～3年。對照組62例，其中男59例，女3例；平均年齡（46.76±13.82）歲；病程 1～3年。2 組患者性別、年齡、病程等臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 納入：1）無癥狀高尿酸血癥患者；2）既往有高尿酸血癥病史 1～3 年者；3）年齡18～70歲，無關節炎發作史者。有1例出現嚴重胃腸道反應退出。本實驗已通過了倫理委員會的審查并簽訂知情同意書。

1.3 排除標準 排除：1）糖尿病患者；2）心腎功能衰竭患者；3）感染、腫瘤、消化性潰瘍、慢性肝炎及自身免疫性疾病患者。

1.4 治療方法 對照組僅采用低嘌呤飲食。觀察組同時服虎藤組方，藥物組成：忍冬藤15 g，虎杖9 g，威靈仙 15 g，土茯苓 30 g，紅花 10 g，薏苡仁15 g，懷牛膝10 g。上藥水煎分服，2次/d，連續服藥14天。

1.5 觀察指標 觀察2組治療前后FPG、FINS、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、IL-1β、血尿酸（UA）、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）的變化情況。

1.6 統計學方法 應用SPSS 19.0軟件進行統計學處理，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內干預前后的比較采用配對t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例完成情況 實驗過程中，觀察組1例患者因大便次數增多，惡心及嘔吐，要求停藥并退出實驗。最終符合方案例數為61例。

2.2 實驗室指標 FPG、FINS、HOMA-IR、IL-1β、UA、HDL、TG、TC及 LDL 治療前 2 組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。與治療前比較，觀察組FPG、IL-1β、UA、TG、FINS 及 HOMA-IR 降低，差異有統計學差異（P＜0.05）；TC及 LDL降低，HDL升高，但差異無統計學意義（P＞0.05）；對照組 FPG、Fins、HOMA-IR、IL-1β、UA、LDL、TG、TC 等 指 標 均下 降 ，HDL升高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后與對照組比較，觀察組 FPG、IL-1β、UA、TG、FINS及HOMA-IR降低明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）；TC及LDL降低，HDL升高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 2組干預前后患者實驗室指標比較（±s）

表1 2組干預前后患者實驗室指標比較（±s）

注：與干預前比較，△表示P＜0.05，▲表示P＜0.01；與對照組比較，#表示P＜0.05，*表示P＜0.01

組別 時間 FPG FIN S IL-1β U A H D L TG TC LD L H O M A-IR/（m m ol·L-1） /（m IU·L-1） /（ng·L-1） /（μm ol·L-1） /（m m ol·L-1）/（m m ol·L-1）/（m m ol·L-1）/（m m ol·L-1）觀察組 干預前 6.18±0.23 15.30±2.88 18.54±5.28 481.31±58.43 1.27±0.21 1.86±0.37 6.82±1.24 5.18±1.03 4.20±0.69干預后 5.31±0.36△#10.56±2.81▲*15.39±4.35△#461.13±56.31△#1.28±0.23 1.57±0.29△#6.76±1.21 4.98±1.05 2.49±0.35▲*對照組 干預前 6.13±0.25 14.98±3.12 18.01±4.97 479.86±61.27 1.24±0.26 1.91±0.35 6.79±1.41 5.11±1.18 4.18±0.71干預后 6.04±0.21 14.39±3.01 17.25±4.28 476.78±61.02 1.25±0.28 1.80±0.32 6.78±1.35 5.02±1.01 3.92±0.42

3 討論

無癥狀高尿酸血癥指患者僅有高尿酸血癥（男性和女性血尿酸分別為＞420、360μmol/L）而無關節炎、痛風石、尿酸結石等臨床癥狀。高尿酸血癥增加了代謝綜合征的發生幾率［6］，而后者的病理生理機制是胰島素抵抗。近年來研究發現，高尿酸血癥引起胰島素抵抗的主要機制為：高尿酸增加細胞活性氧簇（ROS）的產物，增加胰島素受體底物蛋白1磷酸化，從而抑制細胞對葡萄糖的攝取，降低了胰島素的敏感性［1］；可溶性尿酸激活NLRP3炎癥小體，導致巨噬細胞分泌IL-1β，后者降低胰島素受體底物蛋白1的表達，抑制了GLU-4的轉位，誘導胰島素抵抗［2］；可溶性的尿酸鈉增強了NLRP3炎癥小體及IL-1β的表達［7-8］。

中藥有改善胰島素敏感性的作用，陳劍明等［9］研究發現，虎杖苷通過抗氧化應激，改善非酒精脂肪性肝病大鼠的胰島素抵抗；徐梓輝等［10］報道，薏苡仁多糖可調節糖代謝酶的活性，改善胰島素敏感性。本研究發現，虎藤組方可降低高尿酸血癥患者胰島素抵抗指數，提示虎藤組方具有改善胰島素敏感性的作用。

高尿酸血癥屬濁毒，其根本病機在于本虛標實?；⑻俳M方中的忍冬藤、土茯苓、虎杖清熱解毒；威靈仙除濕；紅花活血通經；薏苡仁健脾滲濕；懷牛膝補肝腎。諸藥合用，標本兼顧，升清降濁。郭淑云等［11］報道，土茯苓可降低高尿酸血證模型小鼠血清中的尿酸。本研究結果顯示：虎藤組方可降低血尿酸、空腹血糖、空腹胰島素、血清IL-1β及甘油三酯。Dhindsa等［12］研究報道，虎仗可通過降低單核促炎因子IL-1β的水平，改善2型糖尿病合并性腺功能減退患者的胰島素抵抗。提示虎藤組方可能通過降低血尿酸及IL-1β水平，改善胰島素抵抗。胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性的分泌過多胰島素產生高胰島素血癥，以維持血糖的穩定。當胰島β細胞代償不足時，開始出現血糖升高?；⑻俳M方降低了高尿酸血癥患者血清中尿酸水平，改善炎癥狀態，降低血清IL-1β的水平，增加了胰島素的敏感性，改善了高胰島素血癥，降低了空腹血糖及甘油三酯。

胰島素抵抗啟動了多種疾病的發生［13-14］?；⑻俳M方改善胰島素抵抗，克服了西藥治療導致的肝腎損害等不良反應，值得在臨床推廣應用。由于本觀察是小樣本研究，還需要在臨床中進行大樣本的研究，進一步觀察證實。