卡培他濱維持治療對胃癌術后復發轉移患者血清PTX- 3、TTF- 1、HE 4水平的影響及臨床意義

徐叢聰，彭宗玉，于瀚宇，李海鷹

青島市中心醫院干部保健科，山東 青島266042

胃癌是臨床消化系統常見的惡性腫瘤之一。近年來，隨著人們飲食結構、生活習慣的不斷改變，胃癌的發病率不斷升高，并且其發病呈現年輕化的趨勢。大部分患者被確診時已處于胃癌晚期，錯失了最佳的手術時機，且具有較高的轉移率和復發率，嚴重威脅著胃癌患者的生命健康[1]。目前，對于手術后復發或轉移的晚期胃癌患者，化療是主要的治療方式[2-3]。近年來，胃癌等惡性腫瘤患者采用維持化療方案進行治療已獲得良好的治療效果，并逐漸得到臨床上的認可，卡培他濱作為一種口服細胞毒性藥物，對腫瘤細胞具有明顯的殺傷作用[4-5]。本研究通過探討分別接受常規治療和卡培他濱維持治療的83例胃癌術后復發轉移患者的血清重組人穿透素-3（pentraxin-3，PTX-3）、甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）水平，以及近期臨床療效和不良反應發生情況，旨在為臨床醫師治療胃癌提供更多的參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年9月至2015年8月于山東省青島市中心醫院接受治療的胃癌術后復發轉移患者的臨床資料。納入標準：①經病理學檢查確診為術后復發轉移胃癌；②經常規檢查被證實無化療禁忌證；③接受過放療或者化療；④未合并嚴重的神經系統疾病。排除標準：①長期使用類固醇進行治療；②孕婦或哺乳期婦女；③存在代謝障礙。根據納入標準和排除標準，本研究共納入86例胃癌術后復發轉移患者。根據治療方法的不同，將患者分為對照組和觀察組，每組43例。對照組患者接受常規治療，觀察組患者接受常規治療聯合卡培他濱維持治療。觀察組中，男22例，女21例；年齡為52～76歲，平均年齡為（64.76±3.42）歲；病程為2～28個月，平均病程為（13.43±3.22）個月；體重指數為18～28 kg/m2，平均體重指數為（22.65±4.52）kg/m2；合并基礎疾病者26例（高血壓12例，糖尿病9例，冠心病5例），未合并基礎疾病者17例。對照組中，男24例，女19例；年齡為53～74歲，平均年齡為（65.11±3.38）歲；病程為2～27個月，平均病程為（13.41±3.16）個月；體重指數為20～23 kg/m2，平均體重指數為（22.04±4.16）kg/m2；合并基礎疾病者26例（高血壓12例，糖尿病9例，冠心病5例），未合并基礎疾病者17例。兩組患者的性別、年齡、病程、體重指數、基礎疾病比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組和對照組患者的基礎化療方案均為5-氟尿嘧啶（5-Fu）+順鉑。第1～5天，每日給予患者750 mg/m2的5-氟尿嘧啶，靜脈滴注；第1天，給予患者75 mg/m2的順鉑，靜脈滴注。28天為1個療程，化療結束后，對照組患者接受常規治療，包括給予患者抑酸、止血、止痛等對癥治療；觀察組患者在常規治療的基礎上聯合使用卡培他濱維持治療，每次1.0 g，每日1次，每周需服藥5天。觀察組和對照組患者均以28天為1個療程，共治療3個療程。若患者不能耐受或發生疾病進展，則停止藥物的使用。

1.3 檢測方法

分別于治療前后抽取兩組患者的清晨空腹靜脈血4 ml，離心20 min，離心速度為3000 r/min，離心半徑為10 cm。分離血清，提取上清液，置于-20℃低溫箱中保存待測。采取酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測患者治療前后的血清PTX-3、TTF-1、HE4水平；PTX-3檢測試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供，TTF-1檢測試劑盒由上海一研生物科技有限公司提供，HE4檢測試劑盒由上海書吉生物科技有限公司提供，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4 觀察指標及評價標準

治療后4周，觀察并比較兩組患者治療前后的PTX-3、TTF-1及HE4水平，近期臨床療效和不良反應發生情況。參照實體瘤療效評價標準（RECIST）[6]對患者的臨床療效進行評價：完全緩解（complete response，CR），所有病灶失去功能活性或所有病灶完全消失，維持4周；部分緩解（partial response，PR），病灶最長徑總和減少≥30%，維持4周；疾病穩定（stable disease，SD），病灶最長徑總和縮?。?0%，或增大＜20%；疾病進展（progressive disease，PD），病灶最長徑總和增加≥20%，或出現新病灶?？傆行?完全緩解+部分緩解。不良反應包括白細胞減少、淺靜脈炎、腎功能不全和神經毒性。

1.5 統計學方法

采用SPSS 11.5軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的總有效率為81.4%（35/43），明顯高于對照組的41.9%（18/43），差異有統計學意義（χ2=14.210，P＜0.01）。觀察組患者的臨床療效明顯優于對照組患者，差異有統計學意義（Z=2.952，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 血清中PTX- 3、TTF- 1、HE 4水平的比較

治療前，兩組患者的血清PTX-3、TTF-1、HE4水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的PTX-3、TTF-1、HE4水平均明顯低于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）；治療后，兩組患者的血清PTX-3、TTF-1、HE4水平均較本組治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清中PTX- 3、TTF- 1、HE 4水平的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者血清中PTX- 3、TTF- 1、HE 4水平的比較（±s）

縮略語：PTX-3=血清重組人穿透素-3；TTF-1=甲狀腺轉錄因子-1；HE4=人附睪蛋白4注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別觀察組（n=4 3）對照組（n=4 3）t值P值9.3±1.3 9.3±1.4 0.1 0 4 0.9 1 7 2.4±0.3*5.8±1.0*2 1.7 5 1 0.0 0 0 5.9±0.8 5.9±0.9 0.1 1 0 0.9 1 3 2.5±0.4*4.0±0.6*1 4.1 2 5 0.0 0 0 8 6.5±8.2 8 6.5±5.2 0.0 1 4 0.9 8 9 4 9.4±4.1*5 8.7±4.8*9.6 0 2 0.0 0 0 P T X-3（g/L）治療前治療后T T F-1（μ g/L）治療前治療后H E 4（p m o l/L）治療前治療后

2.3 不良反應發生情況的比較

兩組患者的白細胞減少、淺靜脈炎、腎功能不全、神經毒性的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應發生情況的比較[ n（%）]

3 討論

胃癌在惡性腫瘤中的病死率位居前列，在消化系統中屬于較為常見的一種腫瘤性疾病。約40%的晚期胃癌患者無法采取手術的方式進行治療，而對于采取手術方式進行治療的胃癌早期患者，存在較高的胃癌轉移率和復發率[7-8]?；煂h處轉移的腫瘤細胞具有殺滅性作用，并能夠有效阻礙腫瘤的復發，因此，為了提高復發轉移性晚期胃癌患者的生存質量，延長患者的生存時間，可采取化療的方式進行治療，但在化療中需要更加深層次地考慮化療的有效性及對患者預后的改善情況[9-10]。

有研究提出，血清腫瘤標志物水平與胃癌的發生、發展具有密切的聯系[11]。血清PTX-3屬于可溶性模式識別受體，對機體的免疫反應發揮著極其重要的作用，對腫瘤的發生及炎癥反應起著介導性作用[12-13]。TTF-1是根據氨基酸組合而成的多肽，主要表達于神經內外胚層細胞中；TTF-1在胃癌組織中，主要分布在下呼吸道，包括肺泡、呼吸性細支氣管、肺泡管中[14-15]。胃癌患者的某些神經功能存在較為旺盛的內分泌現象，易出現類肽酶等激素，常常會對TTF-1的異常表達具有刺激性作用，升高TTF-1在血液中的表達水平。HE4作為半胱氨酸多肽蛋白，是胃癌腫瘤標志物，胃癌患者的血清HE4水平較高。本研究通過對胃癌術后復發轉移患者給予卡培他濱進行維持治療后發現，患者的血清PTX-3、TTF-1、HE4水平均明顯低于對照組患者（P＜0.01），這說明卡培他濱能夠有效降低胃癌術后復發轉移患者的血清腫瘤標志物水平，抑制腫瘤的生長，有利于改善患者的病情。分析其原因可能為卡培他濱作為一種細胞毒類藥物，經口服后會完整地經過胃腸壁，通過肝臟羧酸酯酶催化代謝為5’-脫氧-5-氟胞苷，通過胸苷磷酸化酶的催化作用生成5-Fu，但是卡培他濱及其相應的代謝產物本身不具備細胞殺傷性，只有當轉化為5-Fu時才能夠發揮其殺傷腫瘤細胞的作用[16-17]，在腫瘤組織中的胸苷酸磷酸化酶具有較高的活性，有利于5-Fu在腫瘤部位進行選擇性釋放，從而降低血清PTX-3、TTF-1、HE4水平，抑制腫瘤的生長。

在氟尿嘧啶類藥物中，較為常見的不良反應為手足綜合征，主要與化療藥物滲出在手足毛細血管部位有關，導致胃癌周圍組織受損；藥物停止后，患者的不良反應會逐漸消退，并且通過服用大劑量的維生素B6能夠有效緩解患者的不良反應[18-19]。本研究中，觀察組患者的臨床療效明顯優于對照組患者（P＜0.01），提示卡培他濱維持治療的治療效果較好，對腫瘤的生長具有抑制作用。為進一步明確卡培他濱維持治療在胃癌術后復發轉移患者中的治療效果，本研究觀察了兩組患者的不良反應發生情況，結果發現，兩組患者的白細胞減少、淺靜脈炎、腎功能不全、神經毒性的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），究其原因可能是為卡培他濱及其代謝產物5’-脫氧-5-氟胞苷缺乏細胞殺傷性，然而腫瘤組織中胸苷酸磷酸化酶活性較高，導致5-Fu在腫瘤部位釋放的選擇性更加明顯，使5-Fu全身暴露程度最小化，不良反應不會增加，并且卡培他濱的服藥方式為口服，因此，服藥更加快捷、方便，能夠在一定程度上避免了靜脈給藥對血管帶來的刺激性影響，藥物在腫瘤部位中具有優先活化的作用，起著導向性作用，幾乎不會對周圍的健康細胞造成損傷[20-21]。

綜上所述，胃癌術后復發轉移患者使用卡培他濱進行維持治療，能夠有效降低血清PTX-3、TTF-1、HE4水平，臨床療效較好，值得臨床推廣應用。