雷公藤多苷片聯合來氟米特治療類風濕關節炎效果和安全性的系統評價

何斌 劉健

[摘要]目的 探討雷公藤多苷片聯合來氟米特治療類風濕關節炎（RA）的效果和安全性。方法 全面檢索中國知網（CNKI）、維普網（VIP）、萬方數據知識服務平臺、PubMed、Web of Science、EMbase數據庫，納入雷公藤多苷片聯合來氟米特治療類風濕關節炎的隨機對照研究（RCT），對符合要求的文獻采用RevMan 5.3.5軟件進行Meta分析。結果 共納入4個RCT，包括230例類風濕關節炎患者，其中治療組116例，對照組114例，治療組采用雷公藤多苷片聯合來氟米特治療，對照組治療方法不限制。合并研究結果提示，治療組在臨床有效率、晨僵、血沉及關節痛的改善方面優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。在臨床有效率的改善方面，95%CI=1.02～1.38，合并效應的檢驗提示Z=2.24，P<0.05；在晨僵的改善方面，95%CI=-0.40～-0.24，Z=7.70，P<0.01；在紅細胞沉降率（ESR）的改善方面，95%CI=-14.78～-1.80，Z=2.50，P=0.01；在關節痛的改善方面，95%CI=-2.54～0.01，Z=1.94，P=0.05。但是治療組在關節腫脹、C反應蛋白（CRP）的改善方面效果不明顯，差異無統計學意義（P>0.05）。在關節腫脹的改善情況方面，95%CI=-0.19～0.20，Z=0.01，P=1.00；在C反應蛋白（CRP）改善方面，95%CI=-5.24～0.58，Z=1.57，P>0.05。結論 基于納入研究的方法學質量較低，故不能充分證明治療組優于對照組，只能提示對于RA的治療，治療組可能優于對照組，尚待大樣本、高質量的隨機對照試驗進一步驗證。

[關鍵詞]雷公藤多苷片；來氟米特；類風濕關節炎；系統評價；隨機對照試驗

[中圖分類號] R684.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）11（c）-0004-04

[Abstract] Objective To explore the effectiveness and safety of Tripterygium Wilfordii combined with Leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis （RA）. Methods CNKI， VIP， Wanfang Data Knowledge Service Platform， PubMed， Web of Science， EMbase databases were searched comprehensively， and randomized controlled trials （RCT） of Tripterygium Wilfordii combined with Leflunomide in the treatment of RA were included. Meta-analysis was carried out by RevMan 5.3.5 software. Results There were 4 cases of RCTs recruited with 230 patients， which were divided into the experimental group （n=116） and the control group （n=114）. The experimental group was treated with Tripterygium Wilfordii combined with Leflunomide， while there was no restriction in the treatment of the control group. The results of Meta-analysis indicated that compared with the control group， the experimental group in the treatment of RA could have better effects in clinical efficiency （95%CI was 1.02 to 1.38， the test of merger effect： Z=2.24， P<0.05）， morning stiffness （95%CI was -0.40 to -0.24， Z=7.70， P<0.01）， ESR （95%CI was -14.78 to -1.80， Z=2.50， P=0.01）， joint pain （95%CI was -2.54 to 0.01， Z=1.94， P=0.05）. There was not statistical differences on effects of swollen joints （95%CI was -0.19 to 0.20， Z=0.01， P=1.00）， C-reactive protein （95%CI was -5.24 to 0.58， Z=1.57， P>0.05）. Conclusion Based on current clinical evidence， Tripterygium Wilfordii combined with Leflunomide in the treatment of RA may be more effective than that in the control group. Nevertheless， it is need to further confirmed by large sample， high quality randomized controlled trials.

[Key words] Tripterygium Wilfordii； Leflunomide； Rheumatoid arthritis； Systematic review； Randomized controlled trial

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的慢性自身免疫性系統性疾病，其基本病理特征是關節滑膜慢性炎癥，進而破壞關節內軟骨和骨質，導致關節功能障礙，損傷機體運動功能，甚至導致殘疾[1-3]。本病多認為由于免疫及環境等因素造成，發病機制尚未明確，西醫用非甾體抗炎藥、抗風濕藥、免疫抑制劑、糖皮質激素等治療，但目前尚無根治本病的方法[4-5]。由于服藥時間較長，毒副作用較大，患者往往難以耐受，進而尋求中醫藥治療[6]。中醫有關類風濕性關節炎的記載最早見于《內經》，稱之為“痹”，屬于中醫“痹證”“尪痹”“歷節”等范疇[7-8]。中醫藥及中西醫結合治療RA有一定的療效和優勢[9]，雷公藤制劑是常用的對類風濕性關節炎有較好效果的中藥[10-11]，來氟米特是臨床常用來治療RA的免疫抑制劑[12]。本研究應用系統評價方法對雷公藤多苷聯合來氟米特治療RA的隨機對照文獻進行評價其有效性和安全性，旨在為RA的臨床治療提供參考。

1資料與方法

1.1納入標準

雷公藤多苷聯合來氟米特治療RA的隨機對照類文獻；治療組給予雷公藤多苷聯合來氟米特治療（簡稱治療組），對照組治療方法不限制；觀察指標包括臨床有效率和主要臨床癥狀的改善以及安全性指標。

1.2排除標準

治療組干預措施中除了雷公藤多苷和來氟米特，還采用其他的中藥或如糖皮質激素、氯喹等西藥的患者；理論探討、一般綜述和實驗研究等文獻；未報道受試者基本情況；重復發表的論文。

1.3檢索策略

文獻檢索語言采用中文和英文，計算機檢索中國知網（CNKI）、維普網（VIP）、萬方數據知識服務平臺、PubMed、Web of Science、 EMbase，各數據庫檢索時間范圍為該庫收錄文獻時間～2017年12月，并輔以手工檢索。以題名和自由詞檢索中文數據庫，包括“雷公藤多苷”“類風濕關節炎”“來氟米特”“妥舒”“愛若華”，或者共同檢索；以題名和自由詞檢索英文數據庫，包括“Lei Gongteng”or“Tripterygium”or“Tripterygiumwilfordii Hook F”“Rheumatoid arthritis”“random control trials”“Leflunomide”，或者共同檢索。

1.4文獻篩選和資料提取

應用noteExpress文獻管理軟件管理文獻，在檢索到的題錄中，按照研究的納入、排除標準，對文獻進行初篩，如為RCT文獻則閱讀全文，提取研究內容。

1.5文獻質量評價

采用Cochrane協作網提供的RCT偏倚風險評估標準評估納入研究的偏倚風險，文獻篩選和質量評價以及文獻的數據提取由兩名人員進行，如遇分歧咨詢第三位。

1.6統計學方法

采用RevMan 5.3.5軟件進行Meta分析，各效應量均報告其95%可信區間（confidenceinterval，CI），連續型變量采用均數差（mean difference，MD），分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）。結果間的異質性采用I2和Q檢驗評價，若P>0.1，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.10，I2>50%時，采用隨機效應模型進行Meta分析[13]。合并統計量的檢驗根據Z值得到該統計量的概率（P）。若P≤0.05，各研究的合并統計量有統計學意義；若P>0.05，各研究的合并統計量無統計學意義。

2結果

2.1文獻檢索結果

初檢數據庫得到文獻252篇，排除重復文獻后剩余文獻94篇，閱讀標題和摘要排除實驗研究、綜述等文獻剩余16篇，講一步閱讀最終納入4篇文獻，文獻篩洗流程見圖1。

2.2納入研究的基本特征

共納入4個研究，包括230例類風濕關節炎患者（男67例，女163例），其中治療組雷公藤多苷加用來氟米特治療共116例，對照組共114例。納入分析的文獻特征見表1。

2.3納入研究的方法學偏倚風險評估

對納入的研究方法學設計和研究報告結果進行偏倚風險評估，具體見表2。

2.4療效指標分析

2.4.1臨床療效（有效率）的比較

有3個研究[15-17]分析了兩組臨床療效有效率的改善情況。異質性檢驗顯示，P=0.59，I2=0%。采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示與對照組比較，治療組臨床有效率的改善比較，差異有統計學意義（RR=1.19，95%CI=1.02～1.38，P<0.05）（圖2）。

2.4.2關節癥狀

2.4.2.1治療后關節痛的改善情況 有3個研究[14-15，17]報道了關節疼痛/壓痛的均數和標準差，合并研究結果，異質性檢驗顯示，P<0.05，I2=89%。采用隨機效應模型分析，結果顯示與對照組比較，治療組對RA關節痛的影響差異有統計學意義（MD=-1.26，95%CI=-2.54～0.01，Z=1.94，P=0.05）（圖3）。

2.4.2.2治療后關節腫脹數的改善情況 有3個研究[14-15，17]報道了關節腫脹數的情況，合并研究結果，異質性檢驗顯示，P>0.05，I2=41%。采用固定效應模型分析，結果顯示兩組治療后關節腫脹數比較，差異無統計學意義（MD=0.00，95%CI=-0.19～0.20，Z=0.01，P>0.05）（圖4）。

2.4.2.3治療后晨僵的改善情況 2個研究[14，17]報告了晨僵的改善情況，合并研究結果，異質性檢驗顯示P>0.05，I2=36%。采用固定效應模型分析，結果顯示與對照組比較，治療組對RA晨僵的影響差異有統計學意義（MD=-0.32，95%CI=-0.40～-0.24，Z=7.70，P<0.05）（圖5）。

2.4.3實驗室指標

2.4.3.1 ESR 有3個研究[14-15，17]報道了ESR的檢查情況，合并研究結果，異質性檢驗顯示P<0.05，I2=93%。采用隨機效應模型分析，結果顯示與對照組比較，治療組對ESR的影響差異有統計學意義（MD=-8.29，95%CI=-14.78～-1.80，Z=2.50，P<0.05）（圖6）。

2.4.3.2 CRP 有3個研究[14-15，17]報道了CRP的檢查情況，合并研究結果，異質性檢驗顯示P<0.05，I2=89%。采用隨機效應模型分析，結果顯示兩組的CRP比較，差異無統計學意義（MD=-2.33，95%CI=-5.24～0.58，Z=1.57，P>0.05）（圖7）。

2.5 不良反應報道

萬紹芬等[17]報道，雷公藤多苷聯合來氟米特的不良反應有惡心、嘔吐、腹瀉、口腔潰瘍、食欲不振、胃痛白細胞減少、肝損害，不良反應多發生于治療開始2個月內。納入研究的其他研究未見不良反應報道。

3討論

RA是一種臨床常見的以多關節受累為主要特征的多系統炎癥性的疾病，目前國內外仍無特效治療方法[18]。本病是造成我國人群勞動力喪失和致殘的主要病因之一，嚴重影響患者生活質量，給家庭和社會帶來沉重的負擔[21]。雷公藤多苷被臨床廣泛用來治療類風濕關節炎，臨床試驗提示雷公藤多苷與來氟米特聯合應用，可有效緩解RA疾病的進一步發展，臨床治療效果較理想[20-22]。

本系統評價納入4個隨機對照研究230例類風濕關節炎患者，各納入研究詳細報告了基線情況，納入的研究均提及隨機，有1個研究[14]告知了具體隨機方法；均未提及是否采用隨機方案的分配隱匿，未使用盲法，有1個研究[17]描述了不良反應，文獻質量有待提高。Meta分析結果顯示，雷公藤多苷聯合來氟米特與對照組比較，差異有統計學意義的是臨床有效率（P<0.05）、晨僵的改善（P<0.05）、ESR（P<0.05）、治療后關節痛（P=0.05），而治療后關節腫脹的改善情況、CRP差異無統計學意義（P>0.05）。但因納入研究的設計質量較低，不能充分證明治療組優于對照組，只能說明對于RA的治療，雷公藤多苷與來氟米特聯合應用可能優于對照組。由于本研究納入文獻質量的限制，因此本研究還存在一定的局限性，下一步需要更多的高質量的隨機對照臨床研究來驗證雷公藤多苷與來氟米特聯合治療RA的有效性和安全性。

[參考文獻]

[1]蘭芬，陽凌燕，管劍龍.類風濕關節炎治療藥物的研究進展[J].藥學服務與研究，2013，13（1）：38-42.

[2]林昌松，李楠，姜玉寶，等.類風濕關節炎的中西醫結合治療研究進展[J].中華中醫藥雜志，2017，32（11）：5020-5023.

[3]文建庭，劉健，方妍妍，等.劉健運用健脾化濕、清熱通絡法治療類風濕關節炎經驗[J].中醫藥臨床雜志，2017，29（9）：1409-1411.

[4]李安.類風濕關節炎治驗3則[J].中醫藥臨床雜志，2015， 27（11）：1570-1571.

[5]田杰祥，王鋼，王佳，等.王鋼治療類風濕關節炎經驗[J].中醫藥臨床雜志，2017，29（3）：358-359.

[6]楊丹丹，張杰.中藥單味藥治療類風濕關節炎研究進展[J].遼寧中醫藥大學學報，2017，19（10）：53-55.

[7]方妍妍，劉健，萬磊，等.劉健治療類風濕關節炎臨床經驗[J].中醫藥臨床雜志，2017，29（4）：477-480.

[8]王亞黎，劉健，方利，等.劉健治療類風濕關節炎并發口腔潰瘍的經驗[J].中醫藥臨床雜志，2014，26（5）：452-453.

[9]魏志萍，洪芬芳，楊樹龍.中藥治療類風濕關節炎的研究進展[J].中華中醫藥雜志，2017，32（12）：5477-5481.

[10]童萍，何東儀.雷公藤及其提取物對類風濕關節炎免疫調節機制的研究進展[J].現代免疫學，2016，36（3）：250-252.

[11]謝松.雷公藤納米制劑研究進展[J].中醫藥臨床雜志，2017，29（12）：2143-2147.

[12]董文紅.白芍總苷聯合來氟米特治療老年類風濕關節炎臨床觀察[J].中醫藥臨床雜志，2014，26（5）：490-491.

[13]尹遜路，朱立國，馮敏山，等.補腎活血方治療骨性關節炎療效的Meta分析[J].環球中醫藥，2017，10（10）：1183-1188.

[14]崔軼霞，楊寧.雷公藤多甙聯合來氟米特治療對老年活動性類風濕關節炎患者C反應蛋白、白細胞介素-10、可溶性細胞黏附分子1水平的影響[J].中國老年學雜志，2016，36（19）：4878-4880.

[15]龍紅，李蓉.雷公藤多甙聯合來氟米特治療老年活動性類風濕關節炎48例療效探討[J].當代醫學，2014，20（16）：152-153.

[16]李俊松，張艷秋，馬艷敏.雷公藤多甙聯合來氟米特治療老年性類風濕關節炎療效觀察[J].中國實用醫藥，2011， 6（1）：132-133.

[17]萬紹芬，劉國明.國產來氟米特聯合雷公藤多甙治療重癥類風濕關節炎療效觀察[J].華西醫學，2009，24（6）：1461-1463.

[18]郭錦晨，劉健，汪元，等.中醫藥內外合治類風濕關節炎的研究進展[J].中國臨床保健雜志，2016，19（3）：329-333.

[19]孫蘭蘭，易劍峰，孫剛.生物制劑在類風濕關節炎中的應用[J].宜春學院學報，2017，39（3）：56-61.

[20]孫鳳艷，馮紅衛，代立友，等.雷公藤多甙聯合來氟米特治療類風濕關節炎療效觀察[J].醫學理論與實踐，2016， 29（8）：1059-1060.

[21]閔靜，景玉萍，顧正宏.雷公藤多甙聯合來氟米特治療老年類風濕關節炎及對白細胞介素-1、白細胞介素-6及腫瘤壞死因子-α的影響[J].中藥藥理與臨床，2013，29（3）：185-186.

[22]張榕，吳春玲，李舒帆，等.雷公藤多甙聯合來氟米特治療老年活動性類風濕關節炎的療效[J].中國老年學雜志，2011，31（12）：2194-2196.