妊娠滋養細胞腫瘤藥物治療的現狀及進展*

蔣芳 綜述，向陽 審校

100730 北京，中國醫學科學院/北京協和醫學院/北京協和醫院 婦產科

滋養細胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)是一組來源于妊娠滋養細胞的惡性腫瘤。組織學上，GTN包括侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤部位滋養細胞腫瘤和上皮樣滋養細胞腫瘤[1]。

GTN是一類少見的惡性腫瘤，也是較早即可通過化療治愈的腫瘤。目前，低危GTN患者及90%的高危GTN患者可以通過化療而治愈。本文將回顧這一惡性腫瘤的藥物治療歷史，并分析治療的現狀、面臨的問題與挑戰。

1 滋養細胞腫瘤藥物治療的歷史

GTN一直處于細胞毒性化療藥物治療發展的前沿，它是第一種用細胞毒性藥物治愈的非血液系統惡性腫瘤。到20世紀60年代，大部分病例可以通過細胞毒性藥物化療而治愈。在上世紀80年代早期，細胞毒性藥物依托泊苷的引入使得該病的治愈率和治療耐受性進一步提高。此后，以聯合化療治療更困難的病例也取得了良好的效果。目前，EMA/CO(依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素/環磷酰胺+長春新堿)方案是很多國家高危GTN患者的標準治療方案。

我國的GTN相對于國外多見，在上世紀60年代前，GTN患者死亡率高達90%[2]。國內學者在研究避孕藥的過程中，意外發現6-巰基嘌呤(6-MP)對胚胎滋養細胞具有強烈的破壞作用[2]。研究者參照白血病的化療方案，結合絨癌病情特點，建立了大劑量、短療程的治療方法，使GTN總體死亡率降至48%。隨后,國內學者又建立了基于5-氟脲嘧啶(5-FU)的單藥[3]及聯合化療方案，此后又以氟脲苷代替5-FU。目前國內GTN的治愈率已達到國際領先水平。

不同于其他腫瘤，GTN對于損傷DNA的化療藥物非常敏感。GTN對于化療治療的這種良好反應，是基于腫瘤細胞內在的獨特生物學特性。國內和國外研究者通過各自的臨床治療的經驗，分別建立了有效的常規治療方案。

2 GTN藥物治療的現狀及進展

目前GTN的化療方案，更多的是來自臨床經驗而非標準的藥物實驗。由于良好的治療效果，國際專家對于這些方案很快就達成共識。目前發表的治療指南，主要依據的是已經發表的大樣本病例隊列研究的回顧性研究結果。這些數據幫助我們認識了重要的臨床預后參數和治療結局。

2.1 治療的指征

多數葡萄胎患者通過清宮即可治愈，不需要進一步輔助治療。大約15%的完全性葡萄胎和1%的部分性葡萄胎患者可能會需要進一步的輔助治療。對于哪些患者將來發生惡變、需要輔助治療，目前尚無有效的預測指標。為了避免漏診和過度治療，FIGO提出了葡萄胎后GTN的診斷標準及非葡萄胎后GTN的診斷標準[1]，依據標準選擇需要化療的病人。

2.2 GTN的危險分層

很早的研究就發現，很多GTN患者不能通過單藥化療治愈。GTN的化療方案需要根據危險分層進行選擇。目前國際上仍然有不同的危險分層系統用于臨床，如荷蘭的Dutch系統[4]、日本的分類系統等。我國與相當多的國家都在應用2002年發表的FIGO 2000臨床分期及預后評分系統。該系統將患者分為低危(0～6分)及高危(大于7分)組。

2.3 低?；颊叩幕?/h3>

根據2015 FIGO婦癌報告中對GTN治療的指南更新[5]，低危GTN患者首選單藥化療，完全緩解率在50%～90%不等。常用的藥物包括甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)、放線菌素D(dactinomycin,Act-D)、氟尿嘧啶(5-FU)等[6]。單藥化療方案有不同的劑量和給藥頻率，關于不同給藥方式的前瞻性和標準的臨床試驗很少，近幾年只有一些在低危GTN中，對比Act-D和MTX單藥治療效果的隨機對照臨床試驗。Lawrie等[7]在2016年針對低危GTN一線單藥化療的療效和安全性問題進行了系統評價。該評價共納入7項隨機對照的臨床(RCT)研究(667例患者)，包括比較MTX周療方案與Act-D單次給藥方案的3項研究(393例)，比較MTX5天方案與Act-D單次給藥方案的1項研究(75例)，比較MTX 8天方案與Act-D 5天給藥方案的1項研究(49例)和比較MTX8天方案與Act-D單次給藥的1項研究，另一項研究沒有結果數據。根據目前的結果，作者認為對于低危GTN病人，Act-D比MTX初始治愈率更高，化療失敗率更低(RR0.65, 95%CI0.57～0.75)；而兩者的副作用沒有或幾乎沒有差別，仍有4項正在進行的RCT研究比較兩種單藥的效果。

但是，Aghajanian[8]在對其中一篇文獻的評論中認為，該試驗選用的MTX周療方案被認為是MTX各種給藥方案中療效相對較差的，尤其在應用于FIGO評分較高的病例時，用此方案與Act-D進行比較難以使人信服，而且Act-D的長期安全性和對生育功能的影響并未像MTX那樣得到廣泛的研究。對于一個臨床治愈率接近100%的疾病，最大程度地減少短期和長期藥物毒性也是很重要的問題。作者建議應將不同的給藥方式、第二腫瘤及藥物對生育功能的影響等重要問題納入考量。

另一個近幾年爭議比較多的問題是單藥化療耐藥的問題。在這篇系統綜述中發現，單藥治療的完全緩解率在FIGO評分5～6分者中是42%，病理診斷為絨毛膜癌的病例中僅為9%。其他不同單藥化療藥物的回顧性研究中，也發現單藥化療的耐藥率和預后評分相關。來自英國charring-cross醫院的數據(n=618)[9]顯示,MTX單藥化療的成功率隨FIGO評分升高而下降，0～4分為77%降至45%；但在6分僅為31%，5分為35%。美國西北大學滋養細胞疾病中心對其病例回顧性分析，至2016年共納入678例病例[10]，結果顯示FIGO預后評分升高(3～4:OR2.02,P=0.027;5～6:OR5.56,P<0.001)，臨床病理診斷為絨毛膜癌(OR2.67,P=0.007)，治療前β-hCG水平>10000 mIU/mL (OR2.62,P=0.002)是單藥耐藥的危險因素。英國Sheffield滋養細胞疾病中心對289例單藥MTX治療患者的分析發現[11]，FIGO評分0～5分和6分的患者，一線單藥的耐藥率分別為34%和81%，并建議將低危組改為0～5分。北京協和醫院對2013年至2016年的135例單藥Act-D化療患者的分析結果中[12]，FIGO 5～6分患者發生單藥化療耐藥的風險是0～4分組的15.2倍(P=0.002)。

在2018年的FIGO關于GTN診治指南更新中[1]，強調了對低?；颊叩姆謱犹幚?，0～4分的GTN患者建議選擇單藥化療。而5～6分及病理診斷為絨癌的患者，單藥化療的耐藥率增加，對于這些患者，指南中指出可以放寬標準而直接選擇聯合化療。

2.4 高?；颊叩幕?/h3>

2.4.1 高?；颊叩幕煼桨?高危GTN患者的治療原則是以化療為主，輔以手術或其他治療方式的綜合治療。目前在英國及很多國家，廣泛應用的一線聯合化療方案是EMA-CO方案。在英國的滋養細胞研究中心Charing Cross醫院的研究結果顯示，該化療方案耐受性好，副反應主要是骨髓抑制和肝腎毒性，臨床治愈率為86.2%～90.4%[13]。目前高危GTN患者應用EMA-CO方案后，78%的患者可以完全緩解，聯合其他治療手段，完全緩解率可以達到95%[14]，也有MEA、BEP等其他化療方案。國內自2000年后，以氟脲苷(FUDR)代替5-FU。氟脲苷為主的化療方案[15]主要包括FAV方案(氟脲苷+放線菌素-D+長春新堿)和FAEV方案(氟脲苷+放線菌素-D+依托泊苷+長春新堿)。北京協和醫院的資料[16]顯示FAEV方案對初始治療的IV期高?；颊叩木徑饴士蛇_80%。

2.4.2 極高?；颊叩母拍罴盎煼桨?雖然文獻報道高?；颊叩?年生存率可達80%～90%，但存在很大的異質性。Bolze等[17]的研究顯示，FIGO評分≥13分的高?；颊叩?年死亡率為38.4%，明顯高于評分小于13分的患者(4.9%，P<0.001)。既往的多項研究也顯示FIGO預后評分大于12分是不良預后的獨立危險因素。因而，在2015年FIGO婦癌報告中提出了極高?；颊叩男赂拍?FIGO評分≥12分或伴隨肝腦轉移或廣泛轉移的患者)。對于極高?；颊?，指南[5]建議可以考慮EMA/EP(依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素/依托泊苷+順鉑)方案作為初始化療方案，也可考慮TE/TP(紫杉醇+依托泊苷/紫杉醇+順鉑)、FA(氟脲苷+放線菌素-D)、FAEV(氟脲苷+放線菌素-D+依托泊苷+長春新堿)、MBE(甲氨蝶呤+博來霉素+依托泊苷)、ICE(異環磷酰胺+順鉑/卡鉑+依托泊苷)、BEP(博來霉素+依托泊苷+順鉑)等方案。

英國Charing Cross醫院的Alifrangis等[13]在早期的研究中發現，采用EMA/CO為一線化療方案時，很大一部分患者在4周內死亡(11/34)，其中一半是高?；颊?，死亡的主要原因是呼吸衰竭、胸腔腫瘤過大以及腫瘤快速破壞而繼發的大出血。隨后他們使用了低劑量EP方案(依托泊苷100mg/m2和順鉑 20mg/m2，第一日和第二日，每7天一次)做起始化療，1～2個療程后再開始EMA/CO的聯合化療。高?；颊叩?周內死亡率降低到0.7%，并且患者總生存期增加、復發率沒有增加。由此推薦，對于FIGO評分大于12分及Hcg大于100萬IU/L者，起始化療采用低劑量的EP方案。

北京協和醫院[18]近20多年來對于這部分極高危尤其是合并心肺功能不全的患者采用AE方案(Act-D 500μg和依托泊苷100mg/m2，1～3天，療程間隔2周)1～2個療程，待腫瘤負荷下降、全身情況改善后再改為高?；颊邩藴驶煼桨高M行治療，也取得了滿意的治療效果。

2.5 大劑量化療及自體干細胞移植

大劑量化療聯合自體干細胞移植(high-dose chemotherapy and stem cell transplant,HDSCT)是白血病、淋巴瘤和睪丸癌的成熟治療方式。對于GTN這種少見但是化療治療治愈率高的腫瘤，尚無臨床試驗研究HDSCT在其中的作用。最早在1991年發表了這種治療方案用于GTN的個案報道。隨后有其他病例報告或者小的隊列分析結果發表，并有文獻對此進行總結[19]。Yamamoto等[20-21]總結文獻，1991年到2016年期間，有12篇英文文獻累計報道了22例大劑量化療聯合HDSCT治療的GTN病例。大劑量化療的方案多達7種，最多的是大劑量ICE方案。22例患者中，11例(50%)獲得完全緩解，但4例在CR后4個月再次復發。在Markman[22]發表的病例報道中，1例患者死于繼發的白血病。根據這樣的結果，很難說明大劑量化療聯合HDSCT治療是否一定有效。但是，對于多重耐藥、復發的GTN患者，這可能是一個治療選擇。

2.6 免疫治療的進展

在剛剛過去的幾年中，免疫治療已經成為繼手術、放療、化療、靶向治療后的第五種重要治療方式。免疫治療在很多腫瘤中有了很大的進步，針對CTLA-4和PD1/PD-L1通路的免疫檢測點抑制劑[23]在很多腫瘤中取得了成功的治療經驗，尤其是其較好的安全性和對化療耐藥腫瘤的特殊效果。但是GTN的免疫治療報道卻很少。

不同于其他腫瘤，GTD可以被視作一個同種異體移植物(allograft)，其基因組成中，有50%～100%的父系成分。GTN的免疫學很復雜，據目前已有的研究，在妊娠狀態時，為了最大程度上減少母體免疫系統與之反應，需要滋養細胞和母體蛻膜的相應變化達到相對免疫抑制的平衡狀態。滋養細胞不表達人體組織細胞廣泛表達的經典I/II類MHC抗原，而表達非經典的I類MHC，即HLA-G抗原。在正常妊娠中，該類HLA-G抗原能夠抑制局部NK細胞的免疫活性從而防止NK細胞介導的殺傷作用；而在GTN中，NK的免疫抑制狀態可能與腫瘤的惡性特征相關。蛻膜的間質中，存在30%～40%的白細胞，除NK細胞以外，還包括T細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞等等，這些細胞的局部功能變化對于形成免疫耐受非常重要。有研究者針對T細胞的免疫檢測點配體進行研究，免疫組化染色顯示胎盤部位PD-L1表達上調，這與局部微環境的免疫活性處于下調狀態相關，是良好妊娠結局的必要條件。對絨癌標本的免疫組化染色[24]顯示，多數(73%)標本中PD-L1在合體滋養細胞呈彌漫強陽性，在中間型滋養細胞中為弱陽性。10%的標本PD-L1弱陽性；16.7%的標本PD-L1為陰性，這些陰性標本中缺乏滋養層細胞，大部分組織為壞死組織。PSTT和ETT的標本中，PD-L1的染色從陰性到強陽性不等。PD-1陽性的免疫細胞與GTN相關，但是其密度變化非常大。以上結果表明絨癌細胞高表達PD-L1的特性可能抑制T細胞免疫活性，不利于局部的免疫監視及腫瘤殺傷作用；而采用PD-1/PD-L1抑制劑或許能夠阻斷T細胞的抑制?；诖朔N考慮，近2年，有研究者嘗試了對耐藥GTN患者應用免疫檢測點抑制劑治療。

2017年，Charing Cross醫院首次報道了免疫治療化療耐藥GTN的隊列[25]。其中包括4名對化療耐藥患者(2例絨癌，2例PSTT)，以Pembrolizumab治療后，3例獲得完全緩解。免疫組化染色顯示，復發腫瘤中的腫瘤浸潤淋巴細胞數量很多，推測這可能是預后好的相關因素。

最近，You等在法國滋養細胞疾病中心進行了以PD-L1抗體Trophimmun治療化療耐藥的滋養細胞腫瘤的II期臨床研究。該研究包括兩個隊列，隊列A為低?；颊?，對單藥化療(MTX或者Act-D)耐藥；隊列B為聯合化療(EMA-CO，EMA-EP、BEP等)耐藥患者。治療采用Avelumab IV 10mg/kg，2周一次用藥，在hcg治療正常后鞏固3個療程。目前的結果顯示，A組6例患者中，3例完全緩解，隨訪11.7個月無復發，其余3例患者對免疫治療無反應，經過二線化療完全緩解。沒有嚴重不良反應的發生。該研究仍在繼續招募患者進行中。這是首個以非化療藥物治療低危耐藥GTN達到緩解的臨床研究，作者展望，免疫治療可以避免化療毒性及化療耐藥的發生。B組的結果還沒有公布。

對于GTN的免疫檢測點抑制劑的作用機制并不完全清楚，并不清楚作用機制是通過T細胞、NK細胞或者其他的途徑。同時，也需要指出，免疫檢測點抑制劑上市時間不到10年，治療的長期療效或毒副反應、對遠期生育力的影響都不明確。治療前尚沒有十分有效的療效預測標記物。因而用藥病例需要充分知情及慎重選擇。

3 總結與展望

應用傳統的藥物治療GTN已經有50多年的歷史，雖然取得了成功的治療經驗，對于治療的探討和優化仍在進行，對于低?；颊叩姆謱又委熯x擇得到更大的關注。同時高危耐藥、復發的患者仍然是治療的難點和死亡的主要病例。隨著新的藥物不斷研究，我們也許會進入了一個新的治療時代，靶向治療或者免疫治療成為耐藥、復發GTN的另一個治療選擇，免疫治療在整個GTN治療中的地位仍然需要探討。

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