《多發性硬化診斷和治療中國專家共識(2018版)》解讀

鐘曉南 胡學強

作者單位：510630 中山大學附屬第三醫院 神經內科

多發性硬化(multiple sclerosis，MS)是最常見的特發性炎癥性脫髓鞘疾病(idiopathic inflammatory-demyelinating diseases，IIDDs)之一。其臨床表現復雜多樣且缺乏特異性輔助檢查指標造成MS診斷的難題，同時MS因其高致殘率為治療帶來了挑戰。目前國際上的一些MS診治指南和共識多基于西方人群數據制定，因此我國神經免疫專家一直致力于定制適合我國的MS診斷和治療專家共識。2006年，中華醫學會神經病學分會和中華神經科雜志編輯部首先制定了《中國多發性硬化及相關中樞神經系統脫髓鞘疾病的診斷和治療專家共識 (草案)》[1]。隨后，中華醫學會神經病學分會神經免疫學組和中國免疫學會神經免疫分會于2010年制定了第一版《中國多發性硬化診斷和治療專家共識》(以下簡稱“2010版MS專家共識”)[2]，并在2011年[3]、2014年[4]做出了部分修正和完善。為補充修訂近年MS診療的進展，最新一版的《多發性硬化診斷和治療中國專家共識(2018版)》[5](以下簡稱“2018版MS專家共識”)已經發表，現就新版專家共識中一些重要的修訂進行解讀。

1 重新定義多發性硬化

MS的受累部位是其概念的重要組成部分。既往的共識只描述了MS累及中樞神經系統(central nervous system，CNS)，未具體說明MS的好發部位?！抖喟l性硬化診斷和治療中國專家共識(2014版)》(以下簡稱“2014版MS專家共識”)中指出MS是“以CNS白質炎癥性脫髓鞘病變為主要特點的免疫介導性疾病”。而在2018版MS專家共識中，MS的定義為：一種以CNS炎性脫髓鞘病變為主要特點的免疫介導性疾病，病變主要累及白質。

按照2018版MS專家共識的定義，MS的受累部位不局限于白質，只是以白質受累為主。這一修訂體現了對MS病理變化認識的進展。白質是MS病理改變最為明顯的區域，同時由于MRI對局灶白質病灶的高敏感性，MS患者白質病灶的MRI特點是現行MS診斷標準的重要組成部分。事實上，在病理學研究中MS的灰質病灶已經被發現了數十年，但由于灰質病灶在傳統MRI上不能很好地顯示，導致對MS灰質損傷的低估。近年來通過新的影像學技術已經可以在MS早期發現患者的灰質病灶[6]，并且可以觀察到這些灰質病灶中的炎性反應證據[7]。2016年MAGNIMS MS影像學診斷標準[8]就提出了以“皮層/近皮層病灶”代表皮層旁病灶、皮層病灶或兩者同時受累，以此來代替舊診斷標準中的“近皮層病灶”。而在2017年的McDonald MS診斷標準[9]中也指出皮質病灶可以用于證實MS的空間多發性。這些國際指南共識的修訂充分體現了MS灰質病灶的重要性。因此，中國專家在2018版MS專家共識中重新定義了MS的概念，使其概念更能體現病理改變和影像學特點。

2 更能體現疾病病情的MS臨床分型

MS的臨床分型對MS患者的治療選擇和預后評估均具有重要意義。自2010版MS專家共識開始，MS的臨床分型一直沿用1996年美國國家多發性硬化學會制定的分型標準[10]，把MS分為復發緩解型(relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS)、繼發進展型(secondary-progressive multiple sclerosis，SPMS)、原發進展型(primary-progressive multiple sclerosis，PPMS)和進展復發型(progressive relapsing multiple sclerosis，PRMS)。同時根據MS的發病情況及預后提出了2種與國際通用臨床分型存在一定交叉的少見臨床類型，即良性型MS和惡性型MS。在新的2018版MS專家共識中，MS臨床分型采用了最新的2013年國際分型[11]，即MS分為RRMS、SPMS和PPMS，同時仍然沿用良性型MS和惡性型MS的分型。

新舊分型雖然在命名上重疊，但兩者對MS的劃分條件和標準有著本質上的區別。舊MS臨床分型主要依據患者的臨床病程作為分型依據，缺乏MRI、生物學和其他相關標記物，使其不能貼切地反映MS的臨床特點和發病機制。新的MS臨床分型需要通過臨床復發、影像學等其他客觀臨床資料綜合評估MS的“疾病活動性”和“疾病進展性”。當引入“疾病活動性”的概念后，既往PRMS的分型將不復存在：有急性發作的PPMS(符合之前PRMS的標準)可被納入“活動性PPMS”；而無急性發作的PPMS患者納入“非活動性PPMS”[11]。新分型標準可以反映疾病的炎性(疾病活動性)和變性(疾病進展性)進程，有利于輔助疾病的治療決策和預后判斷。

3 更敏感和特異的MS診斷原則和標準

2018版MS專家共識還對MS診斷原則做出了一些修訂。其中一個修訂是無論在診斷原則或診斷標準都強調了腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)檢查特點的重要性。該修訂也與新版的國際MS診斷指南相一致。2017年McDonald MS診斷標準提高了典型CSF表現在MS診斷中的地位，推薦在典型的臨床孤立綜合征(clinical isolated syndromes， CIS)患者和臨床或MRI證實空間多發性的患者，當出現CSF特異性寡克隆帶時可以做出MS的診斷[9]。同時還建議患者在一些病情不支持典型MS診斷的情況下進行CSF檢查，如臨床和MRI證據不足以支持MS的診斷，尤其是考慮開始治療時；發病癥狀不典型，包括進展性病程(PPMS)；臨床、影像學和實驗室檢查不符合典型的MS；MS少見人群(如兒童、老年人和非白種人)等情況[9]。因此，我國2018版MS專家共識推薦的MS診斷原則和診斷標準適應MS診斷的最新進展。

2018版MS專家共識在MS診斷的影像學證據方面也增加了一些新內容。例如建議有條件的單位，除DWI外推薦其他所有序列的MRI檢查采用3D掃描后薄層重建。這一修訂符合國內外影像學診斷標準的發展趨勢[8，12]。應用新的影像學技術有助于為MS的診斷提供更準確的信息。另一方面，新版專家共識增加了脊髓MRI的推薦意見。建議在脊髓受累為首發癥狀、原發性進展性病程以及在MS少見的人群中考慮MS，或者需要進一步資料增加診斷的可靠性時進行脊髓MRI檢查，推薦序列包括矢狀面T1、T2，連續橫斷面T1、T2，以及增強后矢狀面、橫斷面T1。事實上，脊髓MRI對MS的鑒別診斷以及部分MS患者的臨床分型、病情評估具有重要意義。例如在既往各版的McDonald MS診斷標準中，脊髓MRI病灶在一些情況下具有輔助診斷意義。因此新的修訂提高了MS診斷的敏感性和特異性[8-9]。

在診斷標準方面，2018版MS專家共識推薦采用2017年McDonald MS診斷標準，建議該診斷標準適合我國人群，但提醒應注意排除視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)等其他相似疾病。NMOSD在亞裔、拉丁美洲裔人群發病率高，而McDonald MS診斷標準主要根據歐美患者的特點制定，沒有充分考慮MS與NMOSD的鑒別，使得許多NMOSD患者也符合McDonald MS診斷標準而誤診為MS。因此，NMOSD的排除對我國人群MS患者的鑒別診斷具有重要意義。

對于兒童MS，2018版MS專家共識指出髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體在兒童MS檢出率高于成人MS 。在臨床研究中，最初發現MOG-IgG與MS、急性播散性腦脊髓炎[13-14]、血清水通道蛋白-4抗體陰性的NMOSD和視神經炎等有關[15-16]，但沒有某一種IIDDs可以囊括MOG-IgG陽性患者的所有表現。因此，新版專家共識提出的這一觀點值得引起重視，提示需要更多的臨床和基礎研究來闡明MOG-IgG與MS的關系。

在MS的早期診斷中，2018版MS版專家共識強調了CIS診斷中客觀證據的重要性。該共識指出在診斷CIS時，神經系統查體、影像或神經生理學檢查所示應與CIS的解剖位置相對應，當患者僅有主觀改變的癥狀時，臨床應謹慎以此作為當前或以前的疾病發作證據[17-18]。

放射學孤立綜合征(radiologically isolated syndrome，RIS)也被寫入中國MS專家共識。RIS定義為：無神經系統表現或其他明確解釋而MRI中出現強烈提示MS的表現的情況[19-20]。這一修訂使早期MS患者的診斷證據更為客觀充分，有助于MS的早期診治。

4 更適合國情的MS治療策略

治療部分是2018版MS專家共識修訂內容最多的板塊之一。與2014版MS專家共識的差別之一是MS急性期大劑量激素沖擊治療的具體方案。在舊的專家共識中，病情嚴重者或激素大劑量治療期間疾病仍進展者，建議在大劑量激素沖擊后使用劑量階梯依次減半的方案直至減停。在2018版專家共識則建議可直接改為口服治療并繼續逐漸減量至停用。越來越多證據表明延長激素用藥時間對MS的神經功能恢復無長期獲益，同時延長激素應用時間可能導致其副作用增加。因此，新的治療方案可能將更有效改善患者預后并減少藥物副作用。

在緩解期治療方面，2018版專家共識更新了目前國際上已批準上市的13種疾病修正治療(disease modifying therapy，DMT)藥物，并修訂了符合我國國情的藥物治療推薦方案。這一修訂增加了共識的實用性，使其更貼近臨床實踐。新版專家共識推薦已確診的復發型MS患者(RRMS和有復發的SPMS患者)可給予特立氟胺(teriflunomide)治療。該藥是中國食品藥品監督管理局批準上市的口服DMT藥物。全球多中心的隨機、雙盲、安慰劑對照3期臨床試驗TOWER研究證實了特立氟胺對復發型MS的有效性[21]，根據我國32家參與TOWER 研究醫院的數據，我國MS患者與全球總體人群分析結果趨勢一致[22]。而TOPIC研究作為另一項隨機、雙盲、安慰劑對照3期臨床試驗，也表明特立氟胺對CIS患者的療效。此外，以特立氟胺作為代表的口服DMT藥物，因其便利的用藥途徑有可能提高患者的用藥依從性。另外，注射用重組人β-1b干擾素是中國食品藥品監督管理局批準上市的另一種DMT藥物。在新版共識中增加了重組人β-1b 干擾素在我國人群應用的多中心回顧性研究證據來支持其對我國MS患者的有效性[23]。國內的研究證據對于指導我國MS患者用藥具有更深遠的意義。此外，新版共識還推薦已確診的復發型MS患者(RRMS和有復發的SPMS患者)可給予阿侖珠單抗(alemtuzumab)治療。

2018版MS專家共識在治療策略方面也進行了修訂。2014版MS專家共識推薦患者根據病情輕重依次選用一線、二線或三線藥物。但有時患者的整個治療過程存在很多值得注意的細節，并且往往需要更為個體化的治療選擇。在2018版專家共識中，MS的推薦治療策略更加具體和詳細，更具操作性。如新版專家共識對使用DMT的臨床機構作出了建議，指出這些臨床機構應具備提供隨訪、評估、監測藥物不良反應及毒性作用和及時妥善處理治療中問題的能力；并且對CIS患者、活動性RRMS和仍有復發的SPMS患者等具體人群的用藥都做了詳細的治療方案推薦[5]。

同時，2018版專家共識增加了MS患者妊娠期和哺乳期的治療策略推薦，對MS患者妊娠時機的選擇、妊娠期和產后的診療方案都有詳細的說明[5]。該修訂對MS患者具有重要意義。MS多在中青年發病，而該年齡層患者正處于生育年齡，急需規范妊娠期和哺乳期MS患者的診療方案來指導他們順利度過生育期。

綜上，最新版的《多發性硬化診斷和治療中國專家共識(2018版)》在MS的定義、臨床分型、診斷標準和治療策略方面都作了新的調整，更能體現MS的發病機制和疾病進程，更適合我國MS患者的臨床特點，而且更具有臨床操作性。隨著MS研究的不斷進展，我國的MS診治共識在將來定會進一步更新和完善。