早期宮頸癌術后腔內近距離治療的研究進展

龔文 綜述，譚榜憲審校

637000 四川 南充，川北醫學院附屬醫院 腫瘤科

宮頸癌是世界上最常見的婦科惡性腫瘤之一。從2012年到最新2018年GLOBOCAN統計[1-2]均表明：在全球范圍內，宮頸癌的發病率及死亡率均居女性惡性腫瘤的第4，其中發展中國家占絕大多數。研究[3-4]也顯示：包括中國、印度在內的發展中國家，宮頸癌仍然是一個嚴重的公共衛生問題。隨著大眾健康意識提高以及宮頸癌篩查技術的普及，更多早期宮頸癌被發現，吳云燕等[5]一項長期調查研究表明：IA～IIA期(文中宮頸癌分期均采用2009年 FIGO分期)宮頸癌比例從14.32%(1990～1999年)升高到40.75%(2000～2009年)。根據美國國立綜合癌癥網(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)最新版本推薦：對IA1 期伴淋巴脈管浸潤無生育要求者、IB1期無生育要求、IIA1及部分IB2及IIA2期宮頸癌初始治療可選擇根治性子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術(radical hysterectomy with pelvic lymph node dissection,RHND)。目前報告宮頸癌術后5年總生存率(overall survival rates,OS)為78%～92.6%[6-9]。Elit等[10]一篇系統評價研究顯示：I～II期宮頸癌RHND后復發率為10%～18%。腫瘤復發后，患者預后變差，5年OS明顯下降,約22.3%～34.4%[11-12]。腔內近距離放射治療(intracavitary brachytherapy,ICBT)是宮頸癌根治性放療不可缺少的一部分，但目前ICBT在早期宮頸癌根治術后的適應證、放療技術、施源器選擇等方面尚未完全明確。故本文將對術后ICBT的適應證及具體實施進行綜述。

1 ICBT適應癥

美國近距離治療協會(American Brachytherapy Society,ABS)2012年提出的宮頸癌根治術后ICBT共識[13]推薦：對于未達到根治性手術標準的患者或達到根治術后病檢提示存在以下情況之一者：腫瘤近切緣、切緣陽性、腫瘤體積較大、浸潤較深、宮旁或陰道受侵、廣泛淋巴脈管間隙浸潤者，ICBT用于宮頸癌根治術后外照射同步化療后補充推量。最新版本NCCN指出，術后陰道殘端陽性者補充陰道ICBT能夠獲益；推薦對于術后陰道切緣陽性及腫瘤靠近切緣者需要補充陰道ICBT，但對于腫瘤靠近陰道切緣的具體長度未提供參考標準；對于術后盆腔淋巴結陽性、宮旁陽性患者是否補充ICBT未做推薦。2015年發表的一項對早期宮頸癌RHND后，術后病檢只包含“盆腔淋巴結陽性”這一高危復發因素的回顧性分析[14]發現：術后外照射同步化療期間補充陰道ICBT與術后只進行外照射同步化療相比能夠減少腫瘤局部復發進而增加無疾病生存期(disease free survival,DFS)，然而并不增加不良反應發生。2017年發表的一項回顧性研究[15]，將宮頸癌術后有不良預后因素輔助同步放化療后加或不加ICBT進行比較，研究表明：對于至少含一項高危因素的宮頸癌根治術后同步放化療患者，再補充IBCT能夠增加腫瘤局部控制率和延長DFS，該文獻將盆腔淋巴結陽性、宮旁浸潤、陰道切緣陽性定義為高危因素。最新多項[16-17]關于宮頸癌根治術后陰道切緣陽性的術后輔助治療研究顯示：同步放化療后再補充ICBT可增加腫瘤局部控制，帶來生存獲益，并未見明顯治療相關副反應。由此可見，對于宮頸癌根治術后存在高危因素的患者術后輔助同步放化療后再補充ICBT是能夠獲益的，但目前相關研究較少，上述研究均為回顧性分析，尚未見相關的前瞻性研究報告，以上結論需要更多高質量研究證實。

2 放射治療技術

2.1 二維與三維腔內近距離放療

二維近距離放射治療是以固定的骨性標志和正交X射線圖像為基礎，不考慮腫瘤大小、形狀及劑量計算的一種傳統近距離放射治療技術。隨著影像技術及放療技術的不斷發展，ICBT由二維發展到三維腔內近距離放射治療(three-dimensional intracavitary brachytherapy,3D-ICBT)。3D-ICBT是以三維影像(computed tomography,CT/magnetic resonance imaging,MRI)為基礎，引入外照射劑量學，通過精確勾畫靶區、危及器官(organs at risk，OARs)，并對其分別予以處方劑量及限定劑量，采用體積劑量分布圖(dose-volume parameters，DVH)評估劑量的現代化近距離放射治療技術。3D-ICBT較傳統近距離放療設計由“統一化”升級為“個體化”，劑量評估由“模糊”變換為“精確”。更具體地說，傳統近距離放療以A點劑量代替靶區受照劑量，而3D-ICBT可根據DVH圖評價體積-劑量；對OARs劑量評估：傳統放療是根據曼徹斯特系統提出的以膀胱、直腸參考點劑量分別代替直腸、膀胱劑量，而3D-ICBT對于OARs劑量評估以精確的體積劑量評估、優化,這使得3D-ICBT在提高靶區劑量的同時減少OARs的劑量[18]。Madan等[19]研究的一項關于2D/3D-ICBT 體積-劑量參數比較發現：2D-ICBT計劃與3D-ICBT計劃相比高估了靶區劑量，而低估了危及器官劑量。三維放射治療相比于傳統的二維放射治療有著明顯的劑量學優勢[20],所以，在歐洲近距離治療協作組-歐洲放射腫瘤協會(The Groupe Européen de Curiethérapie and the European Society for Radiotherapy & Oncology,GEC-ESTRO)婦科工作組推薦下,3D-ICBT在宮頸癌腔內近距離放射治療中的應用逐漸廣泛。但根據我國醫療資源和患者經濟等客觀情況，目前國內二維腔內放射治療依然存在。吳愛林等[21]的一項關于探討宮頸癌二維腔內近距離治療中直腸、膀胱點劑量在預測其三維體積劑量的研究表明：膀胱、直腸參考點劑量能夠在一定程度上預測其體積劑量，對于滿足膀胱、直腸參考點劑量低于處方劑量60%的二維腔內近距離治療計劃，可將膀胱、直腸體積受量控制在相對安全的劑量范圍內。在腫瘤放射治療過程中，由于呼吸等因素造成靶區體積相對移位、其它器官移位或體積變化會造成臨床靶區劑量不準確、OARs劑量增加，需要更智能的手段來檢測、定量分析，并做出相應的對策，因此圖像引導的自適應近距離放療(image-guided adaptive brachytherapy，IGABT)應運而生。IGABT是圖像引導的近距離放療進一步發展后的一種新型治療模式，它將腫瘤診斷、計劃設計、驗證、治療實施的整個放射治療過程視為一個能夠自我響應、自我修正的動態閉環系統。通過獲得患者具體解剖圖像信息，再通過一系列算法及技術來檢測圖像的變化，根據變化的反饋信息進行修正和重新優化原先的治療計劃，使得實際照射情況更加接近理想狀態，實現更高精度的放療。Flower等[22]一項研究表明,通過運用圖像變形配準(deformable image registration，DIR)算法可以顯著降低OARs的D2cc，而DIR是自適應放療的關鍵技術。IGABT與IGBT相比可以明顯降低OARs的D2cc(2cm2體積的受照劑量)[23]，但IGABT目前仍有許多技術瓶頸需要突破。

2.2 圖像引導技術

在宮頸癌3D-ICBT中，常見的圖像引導技術主要包括CT、MRI。MRI在對軟組織區分上明顯優于CT，能夠較明確地區分腫瘤組織及腫瘤周圍正常組織。Wang等[24]關于宮頸癌三維HDR-ICBT中比較CT與MRI的一項系統回顧推薦，在ICBT治療開始前或治療過程中至少應該有一次盆腔MRI檢查評估腫瘤侵犯范圍，MRI檢查有助于在CT圖像上更準確地勾畫治療靶區及OARs。因此GEC-ESTRO推薦MRI作為宮頸癌三維后裝治療的圖像引導技術[25]。Kamran等[26]一項關于CT/MRI引導HDR-ICBT治療效果與毒性反應的研究表明：兩者在放療毒副反應方面未見明顯差異。這可能與該研究納入的樣本量較少有關。肖遙等[27]研究表明：MRI引導的宮頸癌三維后裝能夠更精確地確定靶區范圍、保護OARs，從而延長患者生存期以及改善患者的生存質量。但因我國具體醫療情況和患者經濟情況，以CT為基礎的三維ICBT是我國大多數放療中心的主要選擇。最新一項研究[28]表明在HDR-ICBT過程中，通過比較單用MRI、單用CT以及MRI、CT聯合三種方式定位發現：MRI、CT相結合可得到單用MRI的劑量學效應，是宮頸癌HDR近距離放射治療的一種安全的替代方法，同時更具成本效益。MRI、CT聯合定位可作為宮頸癌HDR近距離放射治療優先選擇。

3 放射源與施源器

3.1 放射源劑量率

目前宮頸癌ICBT治療中，放射源主要有高劑量率(high dose rate，HDR)與低劑量率(low dose rate，LDR)兩種。Lee等[29]關于HDR與LDR的一篇Meta分析提出,HDR/LDR-ICBT治療后5年OS及DFS、盆腔復發率、直腸及膀胱不良反應均未見統計學差異。但隨后Romano等[30]一項大樣本隊列研究顯示,在實施HDR不久后急性及慢性放療毒性會增加，其中非嚴重副反應(以CTCAE V4.03標準定義為1～2級)增加不明顯，主要以嚴重副反應(3級及以上, 同上標準)增加明顯。但鑒于LDR-ICBT在臨床運用方面存在以下明顯缺點：放療醫師受輻射劑量增高；每次治療時間長，需要患者長時間保持體位固定，患者不僅依從性差，位置變動影響治療效果，而且長時間臥位，系形成下肢靜脈血栓高危因素，進而可能形成肺栓塞危及生命。目前最新一項來自Lindblom等[31]的研究表明HDR-ICBT能夠抵消組織缺氧引起的放療抵抗?；谝陨显?，HDR-ICBT仍是國內多數放療中心的主流選擇。電子近距離放射源(electronic brachytherapy source，Xoft-EBS)、192Ir、60Co都能夠作為宮頸癌HDR治療的放射源。192Ir與60Co相比未見明顯劑量學差異，但60Co半衰期長達5.27年，而192Ir半衰期73.8天，前者可以在海關程序、運輸和廢物管理方面節省大量的成本和精力，同時使用60Co可以減少物理學家在替代源所需的質量控制程序上所花費的時間；然而60Co需要更嚴格的安全措施，因為含鈷的平均能譜高于含銥的平均能譜；并且一個60Co源的成本大約是一個同等的192Ir源成本的5倍[32-34]。Xoft-EBS不具有固有的放射性，因此免去了和運輸、儲存放射源相關的監測；Mobit等[35]通過一項回顧性分析發現，Xoft-EBS與192Ir,60Co相比能夠降低周圍OARs劑量，具體表現為OARs的V35(危及器官受量≥35Gy體積占總體積百分比)、V50(危及器官受量≥50Gy體積占總體積百分比)、D2cc明顯降低，但靶區高劑量區，如V200%、V150%(受到200%、150%處方劑量及以上體積占總體積百分比)明顯增加。

3.2 施源器的選擇

施源器是實施ICBT不可或缺的工具，陰道柱狀、卵球形施源器是子宮切除術后陰道ICBT常用的兩種施源器，但受子宮切除術后解剖結構改變、個體差異以及臨床醫師經驗等多方面因素影響，施源器的選擇需要個體化。陰道柱狀、卵球形施源器劑量學研究[36]表明：柱狀施源器靶區劑量分布更均勻，但以增加OARs劑量為代價，卵圓形施源器則反之，故需要根據患者靶區及OARs綜合權衡施源器的選擇。關于兩種不同陰道柱狀施源器(短通道型：遠端停留位置距離陰道殘端7.1～12.8 mm vs.長通道型：距陰道殘端3.2 mm)劑量學、療效對比研究[37]表明：長通道型陰道柱狀施源器陰道殘端受量更高，同時膀胱小體積受量增加；研究病例中所有復發病例均來自短通道型施源器組。ABS同時還指出單通道陰道柱狀施源器無法滿足臨床要求時選用多通道柱狀施源器[13]。研究[38]表明：多通道陰道柱狀施源器與單通道施源器相比在減少危及器官受量的同時不減少靶區劑量。所以，對于施源器的選擇需要綜合多種因素，使用定制施源器。3D打印技術又名增材科學,以三維管理軟件計算機輔助設計數學模型為基礎,采用高能量的束源或者其他方式提供能量,將液體、粉末、絲、片等材料進行一層層堆積黏結,通過材料疊加的方式直接構成三維實體[39]。目前在醫學領域用途廣泛，包括定制施源器的制作[40]。3D打印施源器能更好地與陰道貼合，減少空隙，是未來施源器發展的方向。

4 計劃優化

近距離放射治療計劃優化方法主要包括：常規拖拽優化(graphical optimization,GRO)和模擬退火逆向優化(inverse planning simulated annealing,IPSA)。GRO是一種正向的放療計劃優化方式：直接在電腦屏幕上拖拽等劑量線權衡靶區及OARs劑量,而生成治療計劃。IPSA是一種逆向的放療計劃優化方式，它與外照射的調強放療計劃類似，通過不同的目標函數組合將靶區及OARs同時納入優化范圍，從而得出最佳的劑量分布，而不同的目標函數組合會得到不同的劑量分布結果。研究[41-42]認為IPSA在劑量學上更具優勢,值得推廣。

5 總 結

宮頸癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅女性健康與生命。放射治療對于宮頸癌有著舉足輕重的作用，特別是ICBT，由于其劑量分布滿足距離平方反比定律，具有靶區中心劑量高，周圍危及器官迅速跌落的特性，對于盆腔局部病灶的控制佳。術后病理提示切緣陽性、腫瘤近切緣系宮頸癌根治術后ICBT應用公認的適應癥，但目前近切緣具體距離無統一標準，對于盆腔淋巴結陽性、宮旁陽性等術后高危因素，回顧性分析研究表明術后同步放化療后補充ICBT能夠獲益，但目前未見相關高質量前瞻性研究報告，需大樣本高質量研究進一步證實。目前國內主流放療單位通常使用以CT定位的3D-ICBT、采用GRO方式優化，使用柱狀、卵圓形施源器、采用192Ir源。采用MRI聯合CT定位、IGABT放療技術、IPSA優化、3D打印技術定制個體化施源器是未來發展趨勢，也面臨技術的挑戰。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現的不端行為承擔相應責任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關利益沖突；

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統學術不端檢測；

同行評議：經同行專家雙盲外審，達到刊發要求。