先天性心臟病非遺傳致病因素及預后的研究進展

徐晶磊 邱海燕 吳軍華 俞蓓蓉

先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）是常見的新生兒先天性畸形，也是嬰兒出生缺陷死亡的首要病因[1]。據美國心臟協會報道，西方國家足月兒CHD發病率為8‰，死胎及早產兒的發病率更高，是足月兒的10倍[2]。目前關于CHD病因及發病機制尚未完全明確，其致病因素可分為遺傳因素和非遺傳學因素。在妊娠第3～8周（心臟及大血管形成的關鍵時期），非遺傳致病因素對胎兒的影響最大，易導致胚胎發育畸形。本文主要就近年來CHD非遺傳學因素及預后的研究進展作一綜述。

1 非遺傳學因素

1.1 母體因素

1.1.1 孕期感染 資料顯示，母親孕期發生病毒感染（如風疹病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、微小病毒B19等），胎兒出現CHD的風險明顯增加[3]。其中，孕早期風疹病毒感染是目前明確的CHD危險因素[4]。在不同的妊娠階段，病毒感染導致的CHD發病率也不同。母親孕期患發熱性疾病或上呼吸道感染，其胎兒CHD發病率明顯增加。匈牙利一項病例對照研究結果顯示，母親孕期患合并高熱的流行性感冒，其子代發生室間隔缺損的風險顯著增加[5]。Yuan等[6]發現母親孕期患發熱性疾病、流感病毒感染與胎兒CHD發病呈強相關。

1.1.2 妊娠合并癥及其他遺傳代謝疾病 妊娠期糖尿病、苯丙酮尿癥是目前公認的CHD危險因素[7]。研究表明，妊娠期糖尿病可使后代發生CHD的風險增加3～5倍[8]。丹麥一項全國性隊列研究納入7 296例妊娠期糖尿病患者，結果發現妊娠期糖尿病孕母的后代CHD發病率明顯高于對照組，而不同糖尿病亞型中CHD發病風險無明顯差異[9]。研究指出，其致病機制與表觀遺傳有關，高血糖可降低內皮細胞NO合酶基因座上的染色質可接近性，導致NO合成減少，從而引起組蛋白甲基轉移酶復合物調節因子Jarid2反應性上調，這種上調會導致Notch1基因單倍表達不足，而Notch1是心臟發育的關鍵轉錄調節因子，其表達不足可影響心臟的正常發育[8]。苯丙酮尿癥是一種常見的先天性氨基酸代謝障礙，其病因是苯丙氨酸羥化酶基因突變導致酶活性降低，使得苯丙氨酸及其代謝產物體內蓄積而致病。Yano等[10]研究發現，天然蛋白質和醫療食品攝入不足是獨立于血漿苯丙氨酸水平的CHD危險因素；無論血漿苯丙氨酸水平如何，天然蛋白質和醫療食物攝入量少的苯丙酮尿癥孕母，其子代發生CHD的風險均高于對照組。

此外，一項Meta分析結果顯示，妊娠期高血壓是CHD的獨立危險因素[11]。妊娠期高血壓會增加CHD發病的風險，其發病風險是血壓正常孕母的1.65倍；這可能與高血壓造成胎盤小動脈痙攣有關。動脈痙攣會增加胎盤微血管血栓形成的風險，從而引起胎盤功能障礙，阻礙氧氣和營養物質的供應，進而影響胎兒發育，導致CHD的發生。妊娠合并系統性紅斑狼瘡的患者，其子代心臟異常的風險較高；由于母體血液中系統性紅斑狼瘡相關抗體可經胎盤循環運輸至胎兒體內，?？芍绿盒呐K發育異常，主要影響心臟傳導系統（如新生兒心動過緩、心律不齊、傳導阻滯等），亦可出現心臟結構異常（如三尖瓣關閉不全、卵圓孔未閉等）[12]。其他可致新生兒發生CHD的危險因素有孕母肥胖、癲癇癥[7]、高脂血癥[13]等。

1.1.3 妊娠年齡 妊娠年齡是CHD發病的危險因素，目前尚存爭議。國內研究多支持孕母高齡與CHD發病相關[14]。孕母高齡（妊娠時年齡＞30周歲），可導致卵子質量下降，更易出現染色體畸變，從而增加CHD發病風險。然而，一項英國針對4 024例非染色異常型CHD患兒母親的調查結果顯示，孕母年齡＞35周歲后，其子代出現復雜型CHD的概率隨孕母年齡增加，但與年齡25～29周歲的母親相比，并無證據提示總CHD風險增加（RR=0.99，95%CI：0.89～1.09），同時該研究認為妊娠年齡與總CHD患病率之間無相關性[15]。

1.2 外源環境因素

1.2.1 藥物 妊使用娠期某些藥物，可致胎兒畸形。相關研究表明，母親孕期使用沙度利安、維甲酸等藥物，可明顯增加新生兒CHD的發病風險[4,7]。在治療妊娠期高血壓的藥物中，鈣離子通道阻滯劑、利尿劑不會增加CHD的發病風險，但β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑可能增加CHD的發病風險[11]。Wemakor等[16]一項大樣本病例-畸形對照研究結果發現，5-羥色胺再攝取抑制劑與CHD發病存在關聯，尤其是嚴重的CHD（如法洛四聯癥、三尖瓣下移畸形）；同時指出在5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物中，帕羅西汀與CHD發病的相關性最強，應避免在孕期使用該藥物。

1.2.2 煙草及酒精 煙草、煙霧暴露可導致胚胎先天發育異常。Sullivan等[17]對14 128例妊娠孕婦進行研究發現，吸煙是獨立的CHD發病的危險因素，即孕初3個月母親吸煙，其后代出現CHD的可能性增加，尤其是肺動脈瓣異常、肺動脈異常及孤立性房間隔缺損；同時該項研究提出，吸煙量與CHD發病之間存在劑量依賴效應，隨著年齡的增長，煙草敏感程度增加，子代CHD發病率明顯增加。酒精被證實與CHD發病有關，但與母親孕期酒精攝入量的相關性不強，而與父親酒精攝入量明顯相關[18]。

1.2.3 其他因素 隨著工業化進展，環境污染對人體的危害開始被關注。Gianicolo等[19]對意大利某一南部城市2001至2010年活產新生兒進行調查，發現新生兒先天畸形（尤其是先心病、室間隔缺損）的發生與吸入空氣污染物SO2有關。類似結論在中國廣東及武漢地區也有報道[14，20]。以上結果提示，母親孕期吸入 SO2、PM2.5、PM10等空氣污染顆粒是新生兒CHD發病的危險因素之一。關于其致病機制，目前傾向于氧化應激假說，即氧化應激導致炎癥、凝血、內皮功能受損、血流動力學改變，從而引起胎盤對氧氣及營養物質的轉運功能受損[21]。氧化應激還可影響基因轉錄，造成基因突變或影響各信號通路轉導，最終干擾細胞的正常增殖分化。此外，化學物質接觸也是新生兒CHD發病的危險因素之一[22]。例如孕期接觸染料、顏料、殺蟲劑、殺鼠劑等有機溶劑，鋰等重金屬，暴露于甲醛濃度較高的環境等。然而，母親孕期攝入葉酸及復合維生素是目前公認的預防新生兒CHD的措施。

2 CHD預后

2.1 單純性CHD的自然愈合情況 單純性CHD通常較復雜性及綜合征型CHD預后好。面積較小的單純性CHD可經外界干預而自然閉合。卵圓孔未閉雖不屬于CHD范疇，但在新生兒中十分常見，且與較小的繼發孔型房間隔缺損（直徑＜3mm）在超聲下鑒別困難，故一并簡述。相關研究發現，出生后24h內存在卵圓孔未閉的新生兒通常在6個月至1歲內自然愈合，閉合概率與缺損直徑呈負相關[23]，其中出生后7d內閉合概率較大[24]。繼發孔型房間隔缺損在出生后6個月內不易愈合，若缺損較?。ㄖ睆健?mm），則出生6個月后至2歲內自然愈合概率很高；若缺損直徑＞10mm或超過2歲仍未閉合，則自然閉合的可能性較小，甚至會隨著年齡增長而增大[25]。2歲時房間隔缺損的自然愈合概率與卵圓孔未閉相當[23]。

單純性室間隔缺損是CHD中最常見的類型。研究結果顯示，單純性室間隔缺損的自然閉合率為6%～71%[26]，自然閉合的時間通常為出生后1年內，也有成年期自然閉合的病例，但較為罕見。室間隔缺損自然閉合的有利因素包括膜部瘤樣組織形成、缺損處位于肌部、缺損面積≤0.5cm2、年齡＜1歲等；而膜周部及漏斗部的室間隔缺損、左心房或左心室體積較大、年齡＞10歲以及合并心力衰竭、肺部感染等因素，均會使自然閉合率下降。

動脈導管未閉是常見的CHD之一。一般認為，足月兒動脈導管自然閉合，早產兒易出現導管未閉。由于出生后動脈導管收縮，足月兒通常在出生后72h內形成功能性關閉。約80%嬰兒在出生3個月、95%嬰兒在出生1年內形成解剖性關閉[27]。Nagasawa等[28]對1 442例受試者進行超聲心動圖檢查，結果發現足月新生兒動脈導管關閉時間存在性別差異，男嬰的關閉時間為27.42h，女嬰為45.10h；順產者較剖宮產者關閉時間早。對于極低/超低出生體重兒，相關文獻報道其自然關閉率為34%～73%[29]。影響其自然閉合的因素包括出生胎齡、出生體重、肺表面活性物質的應用、48h時動脈導管面積等，其中體重越小、動脈導管面積越大者，自然關閉率越低；應用肺表面活性物質者，自然關閉率也較低[30]。

2.2 CHD患者生存情況 隨著手術技術的不斷提高，CHD患者的預后得到了極大改善。據美國心臟病協會2017年的報道，自1979年以來，CHD的總病死率下降了39%，重癥CHD的病死率下降了22%，且病死年齡的中位數從2歲延后至23歲[2]。目前，CHD嬰兒的1年總生存率從67%提高至82%。盡管治療手段不斷提高，CHD的手術治療風險仍不可避免。據統計，其手術死亡率約為5%。不同類型CHD的病死率存在差異，如房間隔缺損病死率為0.4%，左心發育不全綜合征病死率高達26%[2]。術后常見的并發癥，如肺動脈高壓、心律失常、血栓栓塞、心內膜炎、心力衰竭等也不容忽視。在常規隨訪時，應注意這些并發癥的早期癥狀，及時診斷與治療[7]?？傊?，CHD患者的生存情況正在逐步改善。2015年Dutch National CONCOR registry的數據顯示，輕度的成人CHD患者中位生存期為84歲，與一般人群的壽命沒有差別；中、重度成人CHD患者的中位生存期分別為75、53 歲[31]。

2.3 CHD患者的生長發育及生活情況 隨著CHD手術的普及，接受手術的患者數量不斷增長，手術患者術后的生長發育及生活情況被關注。目前研究主要關注CHD患者的神經發育情況。一項前瞻性研究納入了233例CHD兒童（其中64例合并遺傳疾?。?，并對其CHD術后隨訪評估結果進行分析，結果顯示這些患兒的智商雖在正常范圍內，但較正常兒童的平均智商值低5～7分，合并遺傳疾病者智商低下更為明顯；同時，這些患兒的認知水平和運動功能也低于正常兒童，提示CHD可能影響患兒神經發育[32]。另一項研究結果發現，患兒術后的神經發育狀況可通過振幅整合腦電圖進行預測，術后異常的背景腦電波及缺乏睡眠-覺醒周期是預測認知發育受損的重要指標[33]。除了神經發育，CHD患者的運動功能也受到限制。一項Meta分析結果顯示，與健康對照兒童相比，CHD兒童及青少年運動時的最大耗氧量、最大心率較低，這是由于CHD個體存在變時性反應缺陷，導致最大心率無法達到正常水平，從而使得最大耗氧量低下[34]。這一變化造成CHD患兒運動能力受限。而運動受限可增加心血管疾病的風險，是CHD兒童生長發育的不利因素。

研究表明，CHD患兒多數存在心理健康問題，他們更易產生抑郁、失望、煩躁、易怒、自卑等不良情緒，從而影響人格發育[35]。CHD患兒對同伴/社會支持、經濟情況、獨立能力的評價結果低于健康兒童，而其父母也有同樣的壓力[36]。因此，對CHD患兒術后的生理、心理進行隨訪和干預，是提升其生活質量的重要措施。

3 小結

與CHD遺傳學病因不同，非遺傳致病因素可通過孕前宣教、孕期保健等措施進行有效規避。因此，積極探索非遺傳致病因素具有重要的現實意義。目前，就某些非遺傳致病因素與CHD發病的相關性尚未形成一致意見。對這些因素的進一步明確，將利于降低CHD發病率，減輕醫療經濟負擔。隨著診療技術的不斷進步，CHD患兒的生存情況及生活質量會得到進一步的改善。