二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床應用進展

劉占峰，宋少卿

(1.天津市河東區婦產科醫院，天津 300012； 2.天津市河東區常州道街社區衛生服務中心，天津 300250)

隨著我國人民生活水平的不斷提高，我國糖尿病的發病率和患病率也出現不斷遞增的趨勢。糖尿病是常見慢性疾病的一種，目前尚無根本有效的辦法根治，藥物治療是控制患者血糖和預防并發癥的重要手段。當前，治療2型糖尿病(T2DM)的藥物臨床應用證據最多為二甲雙胍(MET)，其在臨床應用已有60多年的歷史。研究發現[1]二甲雙胍在生理上，直接或間接地作用于肝臟，降低葡萄糖的產生，作用于腸道，增加葡萄糖的利用，增加胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)，從而改變腸道微生物群；在分子水平上，MET抑制肝臟線粒體呼吸，激活磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)，提高胰島素的敏感性，降低cAMP，從而降低葡萄糖生成酶的表達?？梢姸纂p胍是一個多作用部位、多分子機制的藥物。其單獨用藥即具有療效確切、安全性相對高的特點，且價格低廉，在各國指南中都將MET作為治療T2DM的一線用藥以及聯合用藥中的基礎藥物。對于無禁忌證和無不耐受的患者，二甲雙胍是治療T2DM的首選和全程藥物，且應一直保留在糖尿病治療方案中[2]。

1 臨床應用

1.1單獨給藥 國內外多數指南均推薦，對于飲食或生活方式改善后血糖仍沒有達標的T2DM患者，可首選MET治療。MET是治療T2DM的一線治療藥物和基礎用藥，臨床優勢包括單獨用藥不容易引發低血糖、體重不會輕易增加且具有保護心血管的作用[3]。單獨給藥即能有效的降低患者的空腹血糖(FPG)和餐后血糖(PPG)，并能使患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)降低1%～2%。有充分的循證依據證明MET單獨給藥治療時，不同情況的患者均收獲了一定的有效性；且與其他降糖藥或安慰劑相比，MET具有明顯的降低HbA1c和減輕體重的作用[4]。羅權平[5]研究表明，MET結合健康的飲食習慣能更有效地降低血糖水平。T2DM患者在能夠耐受MET所致的不良反應的情況下，適量增加每次的劑量，并適當增加給藥次數更有利于降低和穩定血糖水平，預防糖尿病并發癥的發生[6]。MET起效最小劑量500 mg/d，最佳有效劑量2 000 mg/d，成人最大推薦劑量2 550 mg/d[2]。

1.2與其他口服降糖藥的聯合給藥 大多數的研究證據證實，選擇不同作用機制的降糖藥物比單藥治療可以更顯著地增加降糖治療效果，更快達到降低HbA1c的治療目標[7]。

1.2.1與磺脲類聯合 磺脲類降糖藥聯合MET給藥治療T2DM時具有互補作用，相對于任一藥物單藥治療具有更佳的效果，如聯合給藥可減少用藥劑量從而減少對器官的損害，可進一步降低HbA1c、全面地改善病生理缺陷以達到揚長避短、全面控制血糖的效果。尤其是第三代磺脲類降糖藥格列美脲，其獨特的胰腺以外的降血糖作用，與MET聯用效果愈加顯著。吳宇東[8]采用隨機試驗方法將收集符合要求的84例T2DM患者分為觀察組(聯合用藥組)和對照組(MET單藥組)，治療療程為4個月，結果治療后觀察組患者的HbA1c、PPG、FBG的下降成效明顯優于對照組，兩組療效比較差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組患者治療后的總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、甘油三酯(TG)以及低密度脂蛋白(LDL-C)指標亦均優于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。由于初發型T2DM的病程相對較短，且患者肌體仍有一定數量功能正常的胰島β細胞，兩種藥物的聯合使用不但能協同的降低血糖，還能使部分受損的β細胞恢復其正常功能。除此，部分患者兩藥聯用治療后如果血糖控制理想，還可減少或停用格列美脲，僅進行MET單藥治療，這有利于患者在長期接受藥物治療下增加其依從性并且減少患者的治療費用[9]。雖然有研究顯示，MET聯合格列齊特[10，11]相對于MET單藥治療同樣可以取得較好的治療效果，但也有研究顯示[12]，MET聯合格列齊特在短期內治療效果明顯優于MET單藥治療，但隨著給藥時間的延長，兩者之間的療效差異不明顯。

1.2.2與格列奈類聯合 格列奈類藥物為短效促胰島素分泌劑，顯著降低餐后血糖，與MET聯用具有協同降糖作用。張瑋[13]將136例T2DM患者作為研究對象，隨機將患者分為試驗組和參照組，每組68例。參照組在常規干預的基礎上給予MET進行治療，而試驗組則在常規干預的基礎上給予MET聯合瑞格列奈進行治療。比較兩組治療后的血糖控制情況。結果治療后試驗組的FBG、PPG以及HbA1c水平較參照組均明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。蔣黎等[14]對86例繼發性失效T2DM患者，隨機分為MET組和瑞格列奈與MET聯合治療組，進行連續3個月治療得到了相同的結果。那格列奈是氨基酸衍生物類的胰島素促泌劑。吳曼等[15]Meta分析結果顯示，那格列奈和MET聯用組患者FBG[MD = -0.87，95%CI(-1.64，-0.11)，P=0.03]、餐后2 h血糖(2 h PG)[MD=-0.66，95%CI(-1.20，-0.11)，P=0.02]、TG[MD= -0.11，95%CI(-0.13，-0.09)，P<0.000]均顯著低于那格列奈單用組，但聯用組患者的TC[MD=0.11，95%CI(0.09，0.13)，P<0.000]、LDL-C[MD= 0.10，95%CI(0.01，0.20)，P=0.04]、低血糖發生率[OR= 2.41，95%CI(1.66，3.52)，P<0.000]、胃腸道不良反應發生率[OR=2.51，95%CI(1.55，4.06)，P<0.000]均顯著高于那格列奈單用組，而兩組患者HbA1c[MD=0.01，95%CI(-0.35，0.38)，P=0.94]、HDL-C[MD=-0.00，95%CI(-0.01，0.01)，P=0.98]比較差異無統計學意義。衛晉菲等[16]對瑞格列奈聯合MET與那格列奈聯合MET治療T2DM的文獻進行的Meta分析顯示，在降低患者HbA1c[MD=-0.61，95%CI(-0.64，-0.58)，P<0.000 01]方面，瑞格列奈聯合MET組優于那格列奈聯合MET組；在降低FBG[MD=-0.46，95%CI(-0.97，0.05)，P=0.08]和2 hPG[MD=0.29，95%CI(-0.92，1.50)，P=0.64]方面、低血糖反應發生率[OR=1.25，95%CI(0.34，4.58)，P=0.74]和胃腸道反應發生率[OR=1.02，95%CI(0.31，3.32)，P=0.98]方面，兩組的差異沒有統計學意義。格列奈類與MET同時服用具有機制互補作用，可促進胰島素與受體結合，調節代謝紊亂狀況，降低血脂水平。且能協同降低葡萄糖對肌體產生的毒性，調控血糖水平，提升患者治療的成功率[17]。

1.2.3與噻唑烷二酮類聯合 噻唑烷二酮類降糖藥通過激活PPARγ受體，促進胰島素增敏特異細胞的結合，避免胰島素β細胞受損，從而通過增加糖尿病患者胰島素敏感性來發揮降血糖作用。侯慧楠[18]對100例T2DM患者進行了為期2個月的觀察，結果發現聯合用藥比MET單藥治療在HbA1c、PPG及FPG上均具優勢，兩組間的以上指標均有顯著的差異性(P<0.05)。盧紅艷[19]觀察了MET聯合羅格列酮治療T2DM的研究同樣取得了較好的臨床療效，其對88例T2DM患者隨機分為對照組(MET單藥治療組)和試驗組(聯合用藥組)各44例，進行了為期3個月的觀察，對比數據發現試驗組各指標下降的程度大于對照組，且結果存在統計學差異(P<0.05)。有研究[20]還表明，吡格列酮聯合MET可以明顯降低T2DM伴血脂紊亂患者的TG、TC和LDL-C水平，升高HDL-C水平(P<0.05)，且能調節患者血清脂聯素(APN)和視黃醛結合蛋白-4(RBP-4)的水平，進一步改善患者的胰島素抵抗。一項[21]最終為期57.3個月共納入3 028名患者的研究，比較了在MET基礎上加用磺脲類和吡格列酮后，患者心血管事件的發生情況，結果其發生心血管事件為聯用吡格列酮組患者105例(1.5每100人年)和聯用磺脲類藥物組108例(1.5每100人年)RR[0.96，95%CI(0.74，1.26)，P=0.79]，低血糖發生率吡格列酮組少于磺酰脲類組[148(10%)vs508(34%)，P<0.000 1)]。兩組均發生中等體重增加(平均小于2 kg)。治療組之間心力衰竭，膀胱癌和骨折的發生率無顯著差異。但隨后有文章對其結果提出了質疑[22]。

1.2.4與α-葡萄糖苷酶抑制劑聯合 α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機制主要是通過抑制小腸黏膜刷狀緣的葡萄糖苷酶，使碳水化合物在小腸的吸收減慢，以達到降低餐后血糖的作用。楊建軍等[23]將200例初診T2DM患者，隨機分成觀察組和對照組(各100例)。對照組給予MET，觀察組在此基礎上給予阿卡波糖。用藥4周后，觀察組血糖降低程度均低于對照組(P<0.05)。姚志本[24]的研究也得到了相同的結果，MET單藥組與兩藥聯合組經84 d治療后，聯合用藥降糖作用優于單藥組，且能較大幅度的改善胰島素的敏感性，差異具有統計學意義(PPG、FPG均P< 0.05)。Liu等[25]Meta分析結果顯示，阿卡波糖和MET聯合治療與MET單藥治療相比6個月、3個月、2個月和2周的總有效率均具有顯著性差異，RR分別為1.19[95%CI(1.07，1.33)，P=0.002]、1.22[95%CI(1.14，1.30)，P<0.01]、1.26[95%CI(1.14，1.38)，P<0.01]和1.44[95%CI(1.20，1.73)，P<0.01]；FBG除6個月組外，其余治療時間差異均有統計學意義(P<0.01)；2 h PG僅治療2周時差異具有統計學意義(P<0.01)；HbA1c治療2個月后差異有統計學意義(P=0.006)，但在治療3、6個月后差異無統計學意義(P=0.65，P=0.25)。伏格列波糖與阿卡波糖降糖作用的不同之處在于，伏格列波糖幾乎不會抑制α-淀粉酶，因此，其胃腸道不良反應相對于阿卡波糖也相應的會有所減輕[26]。一項[27]觀察時間為12周的臨床隨機對照試驗將收集的78例新診斷的2型糖尿病患者分為觀察組和對照組，各39例，觀察組給予MET聯合伏格列波糖，對照組僅口服MET。治療后觀察組與對照組(HbA1c、PPG、FPG)相比降血糖作用更為顯著(P<0.05)。

1.2.5與DPP-4i聯合 DPP-4i是推薦治療T2DM患者的二線治療方案[28]，有望成為治療T2DM的一線用藥。DPP-4i可調整胰島細胞(包括α和β細胞)的功能，而MET可調節整個胰島素抵抗狀態，因此，這兩種藥物聯合亦屬于機制互補，在改善胰島素抵抗同時又改善了α細胞和β細胞的功能。不僅能降糖、調脂、改善超體質量情況，還能夠降低心腦血管疾病如心肌梗死、動脈粥樣硬化等的發生率。從機制上進行治療，符合現在治療的趨勢，故應該在臨床選擇用藥的時候特別需要考慮。一項Meta分析[29]結果顯示利格列汀聯合MET在降低患者HbA1c和FPG水平方面，聯合用藥組明顯優于單用MET組[SMD=-5.58，95%CI(-8.18，-2.97)，P<0.000 01；SMD=-2.65，95%CI(-4.50，-0.80)，P<0.000 01]；在降低PPG方面，聯合用藥組優于單用MET組[SMD=-2.17，95%CI(-4.17，-0.16)，P=0.03]。兩藥聯合還可也改善患者體脂率(BF)、腰圍(WC)以及血壓水平[30]。阿格列汀臨床應用也得到了相似的結果，無論單用或與MET合用均能較好的控制血糖，且沒有增加低血糖、心血管疾病和體質量的風險[31]，還能改善患者的氧化應激水平[32]。Dou等[33]對符合納入標準的630名受試者隨機分為三組：①沙格列汀5 mg/d+MET組；②沙格列汀5 mg/d+安慰劑；③MET+安慰劑(MET以500 mg/d起始，在8周內滴定至最高2 000 mg)。研究的主要終點是24周治療時HbA1c自基線的平均變化，次要終點包括24周治療FPG自基線的平均變化、24周治療達標的受試者比例(HbA1c <7.0%或HbA1c ≤ 6.5%)以及24周口服糖耐量0～180 min PPG的曲線下面積(AUC)自基線的變化。結果沙格列汀聯合MET組24周后，相對沙格列汀和安慰劑治療組顯著降低(-3.0%vs-2.1%，P<0.001)；相對MET和安慰劑治療組也顯著降低(-3.0%vs-2.8%；P=0.034)。沙格列汀聯合MET組的FPG下降幅度達3.25 mmol/L，顯著高于沙格列汀單藥組(1.86 mmol/L，P<0.001)和MET單藥組(2.94 mmol/L，P=0.046)。PPG聯合治療組的平均降幅高達7.1 mmol/L，顯著優于沙格列汀單藥組(4.1 mmol/L，P<0.001)和MET單藥組(6.0 mmol/L，P=0.002)。另外，聯合治療組餐后0～180 min血糖的曲線下面積(AUC)也顯著大于單藥組，而低血糖事件很少發生(<2%)。沙格列汀與MET聯合除能有效降低血糖外，還能明顯改善初發T2DM合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血脂及脂肪肝情況[34]。

1.2.6與SGLT-2抑制劑聯合 SGLT-2抑制劑全稱為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑是近幾年上市，用于治療糖尿病的一類新型的藥物，剛剛上市就被廣大專家看好。其具有獨特的降糖機制，對用MET控制不佳的患者合用達格列凈治療2年，HbA1c平均下降0.3%，腰圍減少5.0 cm，體重下降2.8 kg，且不增加低血糖風險[35]。一項Meta分析[36]顯示，SGLT-2抑制劑聯合MET較單用MET組能更有效地改善HbA1c水平[WMD=-0.51%，95%CL(-0.61，-0.41)，P<0.000 01]、FBG水平[WMD=-1.21 mmol/L，95%CI(-1.46，-0.95)，P<0.000 01]，還可以減輕體重[WMD=-2.07 kg，95%CI(-2.40，-1.73)，P<0.000 01]，降低收縮壓水平[WMD=-2.89 mmHg，95%CI(-4.33，-1.45)，P<0.000 01]及舒張壓水平[WMD=-1.61 mmHg，95%CI(-2.55，-0.67)，P<0.000 8]。另一項系統評價[37]顯示，總體來說，聯用SGLT-2抑制劑與單用MET相比，對于降低患者HbA1c和減輕體重更為有效，但有的臨床觀察顯示其降低HbA1c的程度并不隨SGLT-2劑量的增加而增加，甚至有的出現降低趨勢無規律的現象。

2 安全性

MET的主要的不良反應是消化道反應(如嘔吐和腹瀉)，約占30%，一般此不良反應經減少用藥劑量可得到緩解，或隨著用藥時間的延長，患者的耐受性的增加，癥狀就會逐漸減輕或消失。但也有文獻報道，有5%～10%的患者可能在小劑量使用MET時即出現上述不適，且程度嚴重，不能耐受，并有5%的患者因這些不適而中斷治療[38]。無論如何為了避免出現消化道不良反應，MET需從小劑量開始用藥，之后再根據病情再逐漸調整用藥劑量。

MET所導致的乳酸性酸中毒(LA)十分罕見，但該不良反應具有較高的致死性，故在臨床上需要特別關注。一項薈萃分析[39]收集了347項對比試驗和隊列研究，對使用MET的70 490例患者和未使用MET的55 451例患者進行分析發現，患者中均未發現致命的或非致死性的LA的病例，即MET在規定的用法用量下，相對于其他降糖藥不會增加LA的風險。且體內MET的水平與LA致死率沒有相關性[40]。MET本身對肝、腎無毒性，但當肝功能損傷時，尤其是肝硬化患者出現動脈缺氧狀態時，容易產生LA情況的發生。而當腎功能嚴重受損時，MET的排泄受阻，導致藥物在體內蓄積，也會增加患者LA的風險。所以肝功能不全和嚴重腎功能不全的情況下用藥時一定要謹慎。

Elizabeth等[41]的研究表明，MET在發揮其降糖作用時會降低體內維生素B12的水平，其機制可能與腸道菌群過度生長導致其抑制或滅活維生素B12的吸收有關[42]。但也有研究[43]結果顯示，雖然MET可導致血清維生素B12水平降低，但亦可改善細胞內維生素B12代謝。罕見由MET引起的巨幼紅細胞性貧血，如發生需要排除是否存在維生素B12的缺乏。建議長期應用MET治療的患者可適當補充維生素B12，但不建議應用MET的患者常規監測維生素B12的水平。

3 小結

MET在經歷了60多年的臨床應用及近20多年的廣泛應用后，其在控制T2DM中的作用已經確立，而且，由于MET良好的風險/效益特征使其成為世界上處方最廣泛的藥物之一。MET不僅是超重或肥胖T2DM患者的首選用藥，對非超重的T2DM人群也適用。無論單藥還是聯合治療，MET均能全面降低FBG、PPG以及HbA1c，具有溫和、持久的降糖療效。MET多見不良反應主要是消化道不良反應，通過從小劑量開始用藥，一般會逐漸耐受，MET是降糖藥物中安全性相對最高的。在T2DM的治療中，盡管新藥層出不窮，但MET的地位仍無可取代。