無針注射及在糖尿病治療中的臨床應用概況

尚 杰，錢玉德，任 耘

(1.天津醫科大學總醫院，天津 300052； 2.天津醫科大學藥學院，天津 300072)

無針注射(needle-free injection)或稱噴射注射(jet injection)是一種較新的注射方式。自提出以來，吸引了大量科研工作者對無針注射器進行研究和開發。其出現給很多針恐懼癥患者及慢性病(如糖尿病)患者帶來了福音。在注射過程中，無針注射器的注射速度較快，具有無創、無痛的特點，且不存在傳統有針注射器的針頭處理問題，還可減少因為使用有針注射帶來的并發癥，防止各種傳染病的傳播。特別適用于慢性疾病的防治和常規疫苗接種，因此對于糖尿病、腫瘤及疫苗接種等需要多次注射的患者來說，無針注射器也是一個較好的選擇。經過對無針注射器結構不斷地改進與完善，目前市場上已經有多種無針注射器實現了商業化生產。國內外的一些學者為了探究無針注射器大規模應用的可行性，探討無針注射與傳統注射臨床療效的差異，并進行了諸多相關的研究。在糖尿病治療領域，胰島素的無針和有針注射的藥動學和藥效學一致性研究及臨床應用亦是研究的重點。

1 無針注射的研究歷史

第一支無針注射器于1853年，由法國人Charles G Pravaz 和美國人Alexander Wood 設計發明[1，2]。但第一次提出了“無針注射”的概念是在1866年，由法國科學家Béclard提出。之后無針注射的研究進入了相對停滯期，直到1933年，美國的Robert Hingson醫生發現，液體經過輸油管道外部小孔中的高壓噴射，可以穿透皮膚射入體內，并以此原理研制了最早的無針注射器。因此，無針注射器一直被認為起源于Robert Hingson的發明，他被公認為是現代無針注射器之父。1936年，“射流注射”在第二次世界大戰期間普遍應用于大規模的疫苗接種，有效地預防了因注射引起的感染性疾病，對戰時人們的健康發揮了至關重要的作用。20世紀40年代末，美國部分地區實現了無針注射器械的商業化。然而，由于無針注射器只有在充填藥物和調節劑量后才能使用，增加了用藥時的不便，再加上藥品需要在無菌條件下生產和遞送，這在當時很難做到，因此這種給藥器械尚未得到推廣。1980年之后，經過不斷改進，無針注射器逐漸輕量化、小型化，給藥效率高，產生疼痛更小[3]。1992年，第一只用于注射胰島素的無針注射器在美國被批準上市。我國無針注射器最早申請專利的是孫振寰，其于1985年申請了無針注射器的專利[4]，但并沒有商業化生產。2012年3月，我國首個擁有自主知識產權的胰島素QS-M型無針注射器通過國家食品藥品監督管理局的注冊審批，獲得上市資格[5]?？傮w來說，國內無針注射器研究不僅起步晚，而且技術基礎薄弱，市場上已有的產品大多是彈簧式或高壓氣體式，國產產品市場份額占有比低[6]。

2 無針注射器簡介

2.1無針注射概念 無針注射器(無針注射給藥系統)是憑借高速氣流推動將藥液擴散注入皮內的裝置，即在進行藥物注射時不借助針頭。其裝置是以物理學、物理化學、分析化學、藥劑學、藥理學、藥物代謝動力學、生物藥劑學等相關學科為基礎，綜合運用計算機設計、數控機電加工技術、物理化工技術和藥劑成型技術，所設計研制的無針頭射流噴射給藥新器械[7]。無針注射就是利用該裝置進行注射給藥的給藥方式。

2.2無針注射器結構 通常情況下，無針注射器的結構可以分成三個部分，第一是帶有動力頭的噴射器部分，包括動力源、觸發結構等；第二是藥液注射器部分，包括注射藥腔、活塞、射流孔和定量機構等，在注射過程中，活塞撞擊安瓿的活塞桿，推動藥液從注射頭噴孔射出；第三是輔助裝置部分，包括取藥適配器，動力恢復裝置等[3]。由于不同設計方案所給出的無針注射器組裝方式不同，其動力源的選擇、注射方式，重復使用次數等也有所不同，因而形成了市場上種類繁多的無針注射器。

2.3無針注射器工作原理 無針注射器利用高速氣流原理，采用彈簧、高壓氣體或者電能為動力源，通過彈簧或氣體的運動，產生瞬間高壓，能夠將藥物從細孔高速射出(該細孔能達到微米級)，從而穿透皮膚并彌散到皮下組織中。這種射流非?？?一般為150～300 m/s)，直徑極小，進入皮膚內的深度有限，對神經末梢產生的刺激較小，所以和有針注射器相比，不會給病人帶來明顯的刺痛感[8]。由于無針注射整個過程是一個十分復雜的動態過程，加上皮膚是非勻質的、具有各種異質性的材料，故用定量數學模型很難描述無針注射的運動過程。

2.4無針注射過程 一般認為，無針注射的過程可分為兩個步驟：第一步是在高射流的作用下，1%～10%的藥液首先讓皮膚表面發生形變，然后在高速表面徑流的作用下撕裂皮膚。藥液穿透皮膚(真皮層)甚至皮下脂肪，在該處皮膚形成一個孔洞。此時由于穿越孔洞時受到阻力，進入皮膚藥液的流量率開始小于孔體積的增長速率，導致逆流，射流速度會持續減小。當其速度已減低到皮膚不能被進一步滲透時，注射的深度停止增加；第二步是經過孔洞，余下的注射藥物以低速注入皮膚，藥液在連續射流產生壓力的作用下，從孔洞末向周圍擴散。Wendell等[9]證明藥液的輸入主要在第一步，并且對所形成的孔洞深度沒有明顯影響。肖毅[10]首次將無針注射過程分為三個階段，因為皮膚作為軟固體，承受加載作用后產生形變而導致的延時是不可忽略的。即在皮膚被射流穿透之前，當射流碰到皮膚表面時，射流沖擊力使皮膚發生彎曲和延伸形變，在射流中心周圍的皮膚會向下凹陷，從而產生應變，此為第一階段；其次是射流穿透皮膚，藥液撕裂皮膚受到剪切形成孔洞的第二階段；無針注射過程的這兩步驟可以通過不同的機械公式來表達。第三階段是射流在穿透皮膚表層后的繼續擴散，注射孔深的形成及藥液被注射入組織內的球形擴散。

3 無針注射器分類

典型的無針注射器結構主要分為動力頭、注射頭及輔助裝置三部分，根據市場需求以及臨床需要，不同無針注射器注射藥物的存在形式、動力源、外觀和重復使用程度上存在較大差異。目前上市的無針注射器按動力源可分為五種，即彈簧動力式、高壓氣體動力式、彈藥動力式、激光動力式、電磁動力式；按注射藥物存在形式分為液態和凍干粉兩種藥物劑型；按外形分為槍式無針注射器和筆式無針注射器兩種；按重復使用程度分為一次或重復使用兩種[11]。

4 在糖尿病治療中臨床應用現狀

中國成人糖尿病患病率高達9.7%，居全球首位[12]，當口服降糖藥不能控制或初發糖尿病需要迅速解除糖毒性時，通常采用注射胰島素的方式來控制患者的血糖，而且有時需要每日注射4次才能發揮控制血糖的作用，所以胰島素的注射方式對于提高患者生活質量以及依從性具有重要的意義。胰島素早相分泌異常是T2DM發生過程中胰島素分泌缺陷的早期表現，也是造成餐后高血糖的主要原因[13]，無針注射器能夠有效縮短胰島素的達峰時間。動物研究表明無針注射器注射重組人胰島素注射液與常規皮下注射具有生物等效性[14]，且使用無針注射器注射不影響中性胰島素的含量[15]。

4.1國外研究 Engwerda[16]采用隨機、雙盲、雙模擬、交叉試驗設計，對18名健康志愿者分別用無針和常規筆，皮下注射0.2 U/kg的胰島素，進行葡萄糖鉗夾試驗。根據維持正常血糖所需的葡萄糖輸注率(GIR)和血漿胰島素水平分別導出藥效學和藥動學曲線。結果表明，無針與常規筆注射相比，無針注射達到最大GIR的時間顯著縮短[(51±3) minvs(105±11) min(P<0.05，0.000 1)]，胰島素達峰時間明顯縮短[(31±3) minvs(64±6) min(P<0.01)]，且胰島素峰值濃度增加[(108±13) mU/Lvs(79±7) mU/L(P=0.01)]。無針胰島素注射可使50%葡萄糖處理時間縮短至40 min以內(P<0.000 1)。但兩者的最大GIR、總胰島素吸收、總胰島素作用無明顯差異。Engwerda等[17]在另一項隨機、雙盲、雙重交叉研究中，比較了12例T1DM和12例T2DM患者應用無針注射速效胰島素后，對其餐后血糖早期時相的改善作用。結果表明，與常規筆注射相比，無針注射血漿胰島素峰值時間縮短[(51.3±6.4) minvs(91.9±10.2) min(P=0.003)]，第1 h血糖負荷降低[(154.3±20.8) mmol/min·L-1vs(196.36±18.4) mmol/min·L-1(P=0.041)]，但在隨后的5 h期間并沒有顯著降低高血糖負荷，且無針注射在T1DM和T2DM患者中的沒有差異。Engwerda認為應用無針注射給藥，胰島素吸收明顯加快，可明顯降低T1DM和T2DM患者餐后血糖。和常規筆注射方式相比，無針注射在很大程度上提高了胰島素的吸收速率，使T1DM和T2DM患者餐后高血糖顯著下降，這種改善餐后早期時相血糖可能特別有益于餐后胰島素后移的患者。Engwerda等[18]還比較了無針與常規筆注射胰島素類似物吸收特性的變化。共有30名健康志愿者參加了這項隨機、對照、雙盲平行研究。在兩天的測試中，分別通過無針注射或常規筆注射胰島素(0.2 U/kg)，然后進行6 h葡萄糖鉗夾試驗。每隔5～10 min測量1次血糖、胰島素水平和葡萄糖輸注率，結果表明，無針注射使最大胰島素濃度(T-INSmax)和葡萄糖輸注率(T-GIRmax)增加至少40%(均P<0.01)。但試驗結束時，無針注射與常規給藥相比兩者并無差異[T-INSmax：(7.3±1.9) minvs(22.3±6.3) min(P=0.074)；T-GIRmax：(24.0±3.5) minvs(27.3±6.6) min(P=0.66)]。無針或常規筆注射個體內變異系數T-INSmax分別為(15.3±3.3)%和(22.0±4.6)%(P=0.25，P方差=0.044)，T-GIRmax分別為(34.5±5.1)%和(21.2±4.6)%(P=0.064，P方差=0.62)。常規給藥后，最大胰島素濃度的差異顯著減少(P=0.039)?？偨堤切涂傄葝u素暴露量無顯著性差異(P=0.93和P=0.32)。無針注射速效胰島素，還能更快地糾正超重或肥胖T2DM患者的顯著高血糖，且不增加低血糖風險[19]。

4.2國內研究 近兩年來，我國多名學者也對無針與有針注射胰島素的藥動學和藥效學特征進行了研究，對其臨床應用進行了觀察。Hu等[20]使用我國國產QS-M無針注射器與常規筆注射進行比較，其對18例健康志愿者用賴脯胰島素(0.2 U/kg)進行7 h葡萄糖鉗夾試驗，其結果與國外研究相似。與常規筆比較，注射胰島素后的前20 min，無針注射器的胰島素濃度和GIR曲線下面積更大[AUCINS, 0～20 min(0.36±0.24) U/min·L-1vs(0.10±0.04) U/min·L-1(P<0.001)； AUCGIR,0～20 min(24.91±15.25) mg/kgvs(12.52±7.60) mg/kg(P<0.001)]，無針注射達到最大胰島素濃度的時間[(37.78±11.14) minvs(80.56±37.18) min(P<0.001)]和達到最大GIR的時間[(73.24±29.89) minvs(116.18±51.89) min(P=0.006)]更短，但兩種裝置在胰島素總暴露量和降血糖效果上無差異。

Guo等[21]測試比較了60名患有T2DM的患者使用無針注射器和胰島素筆用速效胰島素(常規胰島素)和胰島素類似物(門冬胰島素)4個周期治療T2DM的效果。無針注射器與注射筆相比，血漿葡萄糖水平顯著降低(P<0.05)，在無針注射治療的患者中，0.5～3 h的餐后血漿葡萄糖偏移明顯低于胰島素筆治療的患者(P<0.05)，無針注射治療患者的餐后血漿胰島素水平明顯高于胰島素筆治療患者(P<0.05)，與無針注射治療的患者相比，胰島素筆治療患者的葡萄糖曲線下面積顯著增加(P<0.01)。王斐[22]隨機抽取了118例糖尿病患者，對比分析了無針與有針注射胰島素控制血糖的效果。試驗組為有針注射組，對照組為無針注射組，兩組患者各58例。試驗結果顯示，用藥后試驗組血糖水平更加接近正常水平、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平降低程度、胰島素峰值及曲線下面積高于對照組，而胰島素達峰值時間早于對照組，組間對比差異均具有統計學意義(P<0.05)。歐陽南雁[23]將108例糖尿病患者隨機分為無針和有針注射組，治療1個月后無針注射組患者的空腹血糖和三餐后2 h血糖水平、HbA1c水平均低于有針注射組，胰島素達峰值時間早于有針注射組；胰島素濃度峰值、曲線下面積高于有針注射組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

劉余等[24]對40例T2DM患者分別采用無針注射器和諾和筆(每組各20例)三餐前皮下注射門冬胰島素30 治療后，比較兩種注射方式對血糖、血糖達標時間、胰島素劑量、人均低血糖次數、注射局部不良反應、注射體驗等進行了觀察。結果兩種注射方式治療后，空腹血糖、餐前指尖血糖差異無統計學意義(P>0.05)，但無針注射組早餐后2 h指尖血糖、1 h血糖、2 h血糖均低于有針注射組，差異有統計學意義(均P<0.05)，無針注射組胰島素用量、人均低血糖次數、注射局部紅點及皮下硬結次數均低于有針注射組，差異有統計學意義(均P<0.05)，其中16名患者使用無針注射器疼痛感明顯減輕。王瑩等[25]對60例T2DM患者完全隨機分為觀察組(無針注射器)和對照組(胰島素注射筆)各30例。注射門冬胰島素30注射液。觀察比較兩組患者治療前及治療2周后的空腹血糖、餐后2 h血糖水平、每日胰島素用量及治療2周內的低血糖發生率。比較兩組患者的疼痛視覺模擬量表(VAs)評分、患者滿意度及注射相關不良反應發生率。結果治療2周后觀察組空腹血糖、餐后2 h血糖、每日胰島素用量、低血糖發生率、VAs評分低于對照組[(5.3±0.7)mmol/Lvs(6.9±1.2) mmol/L、(7.2±0.6)mmol/Lvs(10.3±0.8) mmol/L、(36.0±2.2)U/dvs(43.5±2.8) U/d、3.3%(1/30)vs10.0%(3/30)、(1.7±1.2)分vs(3.4±1.3)分]，患者滿意度高于對照組[90.0%(27/30)比73.3%(22/30)]，差異均有統計學意義(均P<0.05)，兩組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。呂凌波等[26]對20例T2DM患者進行隨機交叉分組，分別采用無針注射器和諾和筆皮下注射胰島素，比較兩種注射方式對指尖血糖、HbA1c及糖化血清蛋白(GSP)的影響及疼痛感受。結果兩種注射方式HbA1c、GSP及各時段指尖血糖差異無顯著性(均P>0.05)，按年齡分組顯示，年齡≥50歲患者，無針注射器組各時段指尖血糖均高于諾和筆組，其中早餐后2 h血糖及中餐前血糖有顯著性差異(均P<0.01),年輕患者(年齡<50歲)使用無針注射器后各時段指尖血糖低于諾和筆組，差異無統計學意義(均P>0.05)，15名(75%)受試者使用無針注射器疼痛感明顯減輕，且均未出現硬結現象。

顧仁蓮等[27]對30例應用重組甘精胰島素(來得時)治療的糖尿病患者采用隨機交叉分組，分為無針注射器組和胰島素筆組(各15例)，比較兩種注射方式對空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c的影響。結果HbA1c差異無顯著性(P>0.05)；使用無針注射器后各時段指尖血糖低于胰島素筆，差異無統計學意義(P>0.05)。13名(75%)使用無針注射器受試者疼痛感明顯減輕，且均未出現硬結現象。有研究[28]顯示胰島素過敏患者使用無針注射器注射胰島素，還可以改善患者的胰島素局部過敏的癥狀，但對血糖值沒有影響。且減少低血糖、硬結、疼痛的發生[29]。

5 小結

通過以上綜述不難發現，無針注射具有以下優點：①幾乎能夠完全杜絕交叉感染，并且避免職業暴露的風險；②提高藥物在體內的生物利用度，藥物起效時間縮短，減少費用；③減輕注射過程中疼痛感，消除恐針患者的恐懼心理，提高患者的依從性；④不易產生皮下硬結；⑤減少過敏的癥狀等。但無針注射也有其不足之處，如價格較為昂貴、結構復雜、生產成本高、體積比有針注射器大、不能大劑量注射藥物等。此外，無針注射器注射過程明顯區別于其他注射器，因此患者需要一定時間適應，在我國尚未得到廣泛應用。但無針注射給藥系統仍被認為是最有前景的新型給藥系統之一。除了用于胰島素治療之外，無針注射系統可廣泛用于如兒童疫苗的接種、其他需自我注射的各種慢性病患者、突發事件中快速實施預防與治療等方面。無針注射器目前的主要發展方向為：注射劑量準確、結構輕巧且易于加工、使用方便、安全可靠、利用新材料降低成本以及滿足特殊人群的需要[30]。隨著無針注射的應用和普及，無針注射器的價格可能會下降，減少患者的經濟負擔，從而受到廣大消費者的認可。其安全便捷的優勢使其有望在更多領域內取代有針注射。相信不久的將來，無針注射技術勢必引發皮下注射領域的一場革命。