神經可塑性與認知功能關系研究進展

鄧潔，李仲銘，張航銘，劉杏，魏曉菡

（昆明醫科大學基礎醫學院人體解剖學與組織胚胎學系，昆明 650500）

認知是腦高級功能的體現，涵蓋感覺、知覺、思維、注意、記憶、學習、想象、概念和語言等生理及心理過程。認知能力的建立與神經系統可塑性密不可分[1]。神經系統可塑性是腦對刺激做出的生理反應，包括神經連接生成與調控能力，涵蓋神經細胞再生、突觸連接、腦功能重組等環節[2]。

1 CNS 可塑性機制—認知功能的基礎

1.1 突觸可塑性

突觸可塑性指組成神經系統基本單位之細胞間的信息傳遞程度之可調節性，即突觸結構與傳遞效能改變。突觸結構改變包括突觸形態結構改變、新突觸聯系形成（包括軸突生長初始、新軸突前終端分化）、新突觸成熟（突觸前后膜密度增加）、傳遞功能重構，結構變化持續時間延長等環節。傳遞效能改變包括突觸間傳遞效率提高或抑制，如長時程增強（Long-term potentiation，LTP）與長時程抑制（Long-term deression，LTD）等變化。突觸形態改變包括：軸突發芽、突觸復合體物理形態增大/增多、突觸活性區膜面積增加、突觸小泡數量/體積增加、突觸更新、樹突棘大小/數目增加等。

記憶的產生與保存依賴于突觸可塑性，LTP 是突觸傳遞效率提高的表現形式之一。LTP 初始在海馬齒狀回被發現，表明海馬齒狀回與學習記憶保存及提取息息相關，故LTP 被視為學習記憶的突觸可塑性模式之一，也是研究學習與記憶的重要技術方法。此外，電刺激可在脊髓背角C 纖維引起LTP，進而增強人類的持續性觸誘發痛和痛反應，故LTP與痛覺反應的建立密切相關[3]。

既往研究表明鎖陽乙酸乙酯、西酞普蘭等藥物可使興奮性突觸后場電位斜率百分比明顯增加，導致LTP 波幅顯著升高，達到提高突觸傳遞效率，提高學習與記憶能力，改善動物認知功能障礙之目的。深入研究后發現突觸后膜上Ca2+內流激活鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II（CaMK Ⅱ），使CaMK Ⅱ結構上蘇氨酸殘端自主磷酸化[4]，進而促進神經遞質釋放，增加突觸傳遞效能。此期間內，即便細胞內的Ca2+積累量降低，亦可因亞基磷酸化作用而使CaM Ⅱ持續活化，保證LTP 的誘導與維持。

以LTP 為代表的學習記憶的突觸可塑性模式表明與學習記憶相關的神經信號在腦內以蛋白磷酸化和蛋白激酶的變構機制為基礎在腦細胞內進行信號轉導，促使細胞核內的基因調節蛋白激活，激發基因產物表達，維持記憶信息在腦內“量”與“質”的存在[5]。突觸蛋白磷酸化與去磷酸化促進信號傳遞修飾，形成、儲存記憶是突觸傳遞修飾之結果，改變特定靶蛋白的磷酸化作用可調控認知與記憶[6]。

LTD 作為突觸可塑性減弱的表現模式之一，是認知學習與記憶的完整神經網絡中必不可少之組成成分。若突觸強度因LTP 持續增長至飽和狀態,將導致突觸效率維持在峰值水平，造成神經網絡無法再次編碼新信息。故存在LTD 機制以抑制突觸強度，持續有效編碼信息及維持記憶容量，增強突觸LTP 誘導之可持續性與敏感性, 從而增加神經網絡重建之周密度及靈敏性[7]。此外，LTP 與LTD 表達平衡有助于腦學習記憶能力正常進行，如LTP 促進記憶生成，LTD 則核對記憶內容且協調記憶與遺忘間平衡。

實驗證實依托咪酯麻醉具有使LTD 表達增強致使認知功能障礙效應。孕晚期睡眠剝奪致子代海馬突觸部位AMPAR 之GluA2 亞基表達減少，進而損傷LTP 并易化LTD，導致情感與認知功能障礙之結果。此外，NR2A 亞基含量高度增加使LTD 表達下調導致鼠的恐懼記憶消退受損，增加厭惡焦慮情緒。前述研究表明，LTD 是導致情緒心理活動、學習記憶能力降低的機制之一。

2 與認知相關突觸蛋白

2.1 神經生長相關蛋白(Growth-associated protein，GAP-43）

GAP-43 作為突觸前膜磷蛋白，因其參與軸突再生及突觸重構過程且存儲于軸突生長錐內，故成為神經元存活與發育標志物之一。既往研究發現有氧訓練、姜黃素可提高皮質區GAP-43 表達水平，達到改善大鼠認知學習與記憶能力效應。此外，丁苯酞與依達拉奉分別具有提高大鼠海馬、前額皮層GAP-43表達，從而提供記憶功能、改善預后之效應。深入研究后提示GAP-43 在神經發育、軸突再生和突觸可塑性方面發揮作用[8]。

2.2 突觸素（Synaptophysin，Syn）

Syn 是存于突觸末梢囊泡中糖蛋白，參與突觸囊泡的形成、循環及谷氨酸等神經遞質釋放。前述研究發現苯丙胺、丙戊酸鈉(VPA)具有致大鼠海馬CA3 區突觸素表達降低之藥物效應，后續伴隨學習記憶能力下降，表明Syn 參與認知功能調控。深入研究發現，Syn 在突觸末梢囊泡活化、導入、定向運輸與釋放等活動發揮重要作用。此外，Syn 促進突觸囊泡膜與質膜融合形成六角形縫管樣的連接孔，在Ca2+作用下啟發，釋放遞質后迅速關閉[9]，故Syn 參與膜融合之再循環。研究表明Syn 作為突觸發生、分化重要標志物之一，其含量之高低間接顯現神經系統發育、成熟過程中突觸數量、密度及傳遞效能變化過程。

2.3 突觸后致密物（Postsynaptic density-95，PSD95）

PSD95 是突觸后膜上的腳手架蛋白，主要表達于錐體神經元及顆粒細胞的胞體、胞膜及樹突上[10］。PSD-95 基因敲除后小鼠LTP 波幅下降伴有學習記憶功能減退，七氟烷麻醉后大鼠內側前額葉皮層中PSD95 表達量降低亦出現學習記憶功能下降趨勢，高頻重復經顱磁刺激具有提高PSD95 表達達到改善小鼠認知功能之效應，上述研究表明PSD95 參與突觸及認知功能調控。

2.4 神經顆粒素(Neurogranin，Ng)

Ng 是含78 個氨基酸的腦特異性蛋白質，亦稱RC3、p-17。Ng 作為蛋白激酶C(PKC)的天然作用底物和鈣調蛋白（Calmodulin, CaM）的結合蛋白，在學習行為、認知記憶、神經系統發育、睡眠剝奪、衰老等方面具有重要作用。

Ng 主要分布在皮質、基底核和海馬區域，尤以在海馬CA1 區、CA3 區和齒狀回表達水平最高。在上述區域，Ng 儲存在胞體和樹突棘中，偶見于軸突、內囊區。慢性鉛暴露致使Ng 水平下降，導致大鼠認知功能減低，而龜鹿益神顆粒具有明顯提高Ng含量，改善大鼠學習記憶能力效應，上述研究表明Ng的基因表達和蛋白質合成與神經元的突觸形成、分化同步，其蛋白水平的高低可影響樹突棘的密度或功能，而神經元樹突棘正是學習記憶功能重要的結構基礎，提示Ng 可能參與認知功能中的信號轉導和突觸可塑性的改變[11]。

3 與認知有關的神經遞質

與認知相關的神經遞質包括乙酰膽堿（Ach）、5-羥色胺（5-HT）也稱（血清素）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA），及氨基酸遞質如谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、γ-氨基丁酸（GABA）。兒茶酚胺（NE、DA）及5-HT 等單胺類神經遞質是學習記憶形成及持續的重要神經遞質，共同參與調節學習、記憶、情緒等生理和心理行為。5-HT 釋放能夠促進 Ca2+內流，提高運動神經元突觸后膜電位，促進學習記憶功能。已有研究表明DA、NE 是參與調控中樞神經認知學習功能之關鍵遞質。既往研究提示嚙齒類動物的工作記憶成績與前額葉皮質DA 的含量有關，將前額皮質區破壞或切除后，動物的工作記憶能力明顯降低，將該區的DA受體阻斷或DA 耗竭后也有類似的記憶缺損出現，說明DA 系統的正常運轉在良好工作記憶形成及保持中發揮著重要作用。NE 具有增強神經元細胞可塑性、加強記憶的作用。睡眠記憶研究發現覺醒時藍斑釋放大量的NE，而到慢波睡眠階段，NE 的釋放量明顯降低，至異相睡眠時NE 的釋放完全停止，在此階段由于NE的缺乏，使得記憶能力低下，清醒后無法回憶夢境內容。血清Ach、NO 表達水平與簡易智力狀態檢查（Mini-mental State Examination，MMSE）評分呈正相關，證實血清Ach、NO 表達水平與認知功能狀態顯著相關。

4 與認知證實性有關的神經營養因子

腦源性神經營養因子（Brain derived neurotrophic factor,BDNF）具有促進神經元存活，改善神經元病理狀態，調節突觸發育及增強突觸可塑性等功能[12]。前述研究發現，腦出血患者血清BDNF 水平與認知功能障礙密切相關，針刺后可上調腦內BDNF 表達,促進BDNF 之神經細胞營養作用, 進而改善大鼠學習記憶能力。深入研究表明BDNF 通過與靶細胞膜上TrkB 受體結合，合成TrkB 同源二聚體，使受體酪氨酸激酶活化，誘導受體發生細胞內區域酪氨酸殘基之自身磷酸化，進而激活下游磷脂酶Cr（LCr）/磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）通路、絲裂原激活蛋白激酶/細胞外信號調節激酶（MAPK/ERKs）通路，參與神經元存活生長、分化及維持突觸可塑性等過程[13]。

5 與認知有關的小分子RNA（microRNAs,miRNAs）

miRNAs 是一類具有調控功能的單鏈非編碼小分子RNA，長度約為22 個核苷酸[14], 具有生物間高度保守性和基因簇集性特點。miRNAs 通過調控施萬細胞增殖、分化能力及神經營養因子分泌影響損傷后神經之再生修復[15]。人類腦中miRNAs 含量與種類遠高于其他靈長類動物，尤以認知相關前額皮質最為顯著[16]。研究發現miRNAs 能調節CaMKII表達水平以增強突觸可塑性，達到改善學習和記憶功能之效應。此外，高齡、應激、放射照射、炎癥反應、缺血再灌注損傷等傷害性刺激使miRNAs 表達異常，致神經元突觸可塑性下降伴認知障礙性疾病發生,亦證實miRNAs 異常表達與認知損害密切相關。

6 腦功能重塑

腦功能重塑是神經中樞經過學習、訓練，能超常發揮完成之前難以完成的任務，以適應外界環境變化。如，腦卒中后針刺促進腦神經功能恢復與重建即屬于腦功能重塑以適應損傷后腦功能改變。腦功能重塑包括神經解剖結構組建、刺激與調動潛在神經細胞功能發育以實現功能替代，達到生理功能重組之目的。對側轉移、同側性功能代償、潛伏通路啟用、失神經超敏感現象等均屬腦功能重塑范疇。深入研究發現，偏癱患側潛在興奮性突觸連接暴露，鄰近皮質區迅速侵占受損神經皮質區, 以發揮周圍神經損傷后早期快速腦重塑之效應。

7 神經再生

成年嚙齒類動物之神經元新生主要發生在海馬齒狀回顆粒下層及側腦室內側下區。神經再生在神經可塑性、腦內穩態和中樞系統功能維持中具有顯著效應，是保護受損腦細胞的認知功能與修復之重要環節[17]。黃蒲通竅膠囊促進腦缺血再灌注損傷大鼠海馬齒狀回區新生細胞存活、分化，促進神經元形成，苦參堿提高小鼠海馬神經再生能力，丹酚酸B 鼻腔給藥促進大鼠海馬神經干細胞增殖，上述藥物均有改善認知行為、空間記憶能力與神經保護作用。Notch1 基因過度表達促進神經前體細胞增殖，其表達失調導致小鼠海馬新生神經元受損伴學習記憶能力障礙。上述研究證實，新生神經元的產生、存活、分化與認知功能狀態密切相關。此外，研究表明藍莓增加神經元新生具有改善動物與人類認知功能之作用?？傊?，從神經聯系的形成，到學習記憶與高級認知功能與中樞可塑性息息相關，如：腦和智力發展之關鍵在于突觸連接、神經整合與可塑性有關的各種過程。

8 臨床應用價值：神經可塑性對疾病所致認知能力影響

神經元之突觸，是神經系統發揮生理功能之物質基礎，亦是維持神經可塑性之關鍵結構。其調控異常是神經系統疾病產生的重要原因之一。研究發現神經變性疾病，如阿爾茨海默病早期病理改變包括區域性突觸損傷，而受損區域常與認知功能密切相關，區域突觸損傷修復依賴于突觸LTP、突觸相關蛋白、神經遞質、營養因子變化及神經環路、神經元數量恢復等神經中樞可塑性改變。因此，基于神經可塑性思路，須更全面、具體地掌握神經突觸與相關疾病關系, 進而為臨床診療提供理論依據及開辟新視野。

8.1 阿爾茨海默病 (Alzheimer's disease, AD)

AD 是以Aβ 水平升高、斑塊沉積為病理特征的進行性神經退行性疾病。其臨床表現為認知行為功能障礙、記憶持續減退及人格改變等[18]。AD 發病早期即存在突觸結構變化，包括突觸缺失及突觸密度下降等改變。電生理實驗中，強直性高頻刺激海馬誘導出 LTP 幅值降低亦證實突觸蛋白表達水平下降。研究發現，PSD-95 表達上調改善AD 大鼠學習記憶功能。因 AD 大鼠腦內海馬Syn 免疫表達產物降低水平與癡呆評分及病變程度呈正相關，Syn mRNA含量減少致學習記憶能力減退，由此證實AD 病情及認知功能狀態與突觸蛋白基因（Syn）表達相關。AD 患者腦內GABA、Glu、5-HT、Ach 等神經遞質表達失調, 且GABA、5-HT 及Ach 表達水平與癡呆嚴重程度呈負相關。此外，AD 患者腦內與外周體液中尚有miRNA 表達失調。

8.2 血管性癡呆(vascular dementia，VD）

VD 多發生于腦卒中患者，因長期缺氧致腦血流灌溉不足，氧自由基及乳酸等代謝產物過量蓄積，導致神經元細胞損害，造成學習記憶能力下降及認知功能障礙。研究表明：慢性腦灌注不足時，大鼠出現認知功能、行為表現異常，其機制與突觸數量減少、突觸連接活性帶面積減少所致之腦皮層及海馬突觸數密度下降有關。此外，VD 大鼠PSD95、SYN、BDNF 蛋白表達呈顯著降低趨勢，致海馬突觸可塑性失調，造成動物認知功能障礙之結果。研究表明，VD 患者腦內Ach、NE、5-HT 和DA 等神經遞質明顯減少且其含量水平與認知功能及MMSE評分呈正相關。

8.3 缺血后卒中

缺血性卒中后認知損害是指在初次或再次發作缺血性卒中后出現的無論是否達到癡呆診斷標準的認知功能受損[19]。其臨床表現為總體認知能力、精神行為狀態改變，伴有神經化學物質(神經遞質、受體、突觸蛋白等)及電生理功能改變等，從而產生神經網絡微細結構的病理變化[20]。隨著缺血時間延長，突觸后密度增厚, 細胞外空間減少及樹突棘密度降低，終至突觸、樹突棘、軸突末端總體積與突觸內線粒體數量減少[21]，從而使突觸傳遞的能量供應明顯缺乏，致突觸機能缺陷伴學習記憶損傷[22]。研究提示腦缺血后大鼠海馬中Syn 表達下降致認知記憶能力減退，且變化與大鼠的行為學功能一致。缺血性卒中后患者血清BDNF 水平與MMSE 評分顯著相關。音樂療法可提高血清BDNF 表達水平，以改善總體認知功能與行為表現、精神活動。

9 展望

總之，腦內神經可塑性變化調控方式多變，涉及神經突觸之相關蛋白、神經遞質等不同物質參與神經可塑性改變。深入了解認知過程與神經可塑性關系，為揭露復雜的神經系統活動之奧妙,尤其是記憶、學習等認知生理及精神情感心理過程的發生發展提供新方向,亦為相關治療帶來新思路。如研發相關新藥以提高Syn、PSD95 等表達改善突觸可塑性，干預神經再生防治相關疾病及并發癥，運用功能鍛煉、認知訓練方法進行認知功能重塑等。目前，臨床癥狀是診斷疾病之主要手段，待疾病后期顯著出現，而miRNAs 表現細胞分子水平之變化，具有成為早期診斷之生物學標記物的潛力，且為運用基因工程手段來調整突觸結構及改善認知能力提供可能性。

越來越多對神經系統可塑性的研究為相關疾病與認知功能改變提供了有力證據，也為認知功能與腦之間的聯系增加著眼點。今后隨著以神經生物學、分子生物學、生物化學等為基礎對可塑性機制的研究深入，必將為神經系統、血管損傷等疾病的預防及診療提供更全面、有效、合理的理論依據。