脂聯素在多囊卵巢綜合征中作用機制的進展

李天鶴，劉瑞霞，岳文濤，陰赪宏

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院，北京 100026)

多囊卵巢綜合征主要特征為高雄激素(雄性激素分泌過多如臨床上的多毛癥，生化水平上高雄激素血癥或雄激素過多)、排卵障礙(包括月經失調)和卵巢多囊樣改變(PCOS，卵巢中竇前卵泡數目過多)[1]。目前，我國采用的是2003年歐洲生殖胚胎學會-美國生殖醫學學會(ESHRE/ASRM)提出的鹿特丹(Rotterdam)標準作為PCOS的診斷標準[2-3]。

PCOS是世界范圍內流行的疾病，在育齡女性中的發病率約為9%～18%。研究發現，PCOS不僅會引起生殖障礙，還與2型糖尿病(T2DM)、肥胖、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病密切相關。2014年，美國用于治療PCOS的費用超過40億[2]。 因此，PCOS的發病機制受到廣泛關注。隨著研究的進展，人們逐漸發現PCOS是一種多基因相關的疾病，遺傳和環境因素、代謝和內分泌紊亂均會引發PCOS，但是目前關于PCOS的發病機理還尚未完全明確。研究表明，PCOS患者中脂肪組織功能異常，在哺乳動物中脂聯素是一種脂肪來源的脂肪因子[4]，其可以通過增強棕色脂肪活性，改善胰島素抵抗等方式參與調控PCOS[5-6]。脂聯素除了與機體代謝功能密切相關外，還可通過調控氧化應激等途徑參與炎癥反應[7]。因此，本文主要從脂聯素對激素合成、代謝、炎癥等方面進行相關綜述。

一、脂聯素簡介

脂聯素是由ADIPOQ基因編碼、脂肪細胞分泌的一種蛋白質激素，由 244個氨基酸組成，也稱為GBP28、apM1、Acrp30或AdipoQ。其以不同的分子形式存在：球形脂聯素(gAPN)、全長脂聯素(fANP)、低分子量(LMW)脂聯素、中分子量(MMW)脂聯素、高分子量(HMW)脂聯素、與血清蛋白結合的低分子量脂聯素(ALB-LMW)，其結構與VIII和X型膠原、補體因子C1q類似。多項研究發現，脂聯素可以通過調控葡萄糖和脂質代謝來參與代謝過程，發揮有益作用[8]。脂聯素的受體有兩種，分別為脂聯素受體1(AdipoR1)和脂聯素受體2(AdipoR2)[9]。AdipoR1主要在骨骼肌中表達，AdipoR2主要在肝臟中表達。脂聯素與Adipo受體結合可以通過激活AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)、過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR)-α和γ，以及其他信號通路發揮作用[10]。脂聯素可通過AdipoR1受體參與代謝調控，而AdipoR2受體多與脂聯素的抗炎癥和抗氧化應激有關[11]。此外，脂聯素還可以通過非信號受體T-cadherin發揮作用[12]。研究報道，脂聯素具有多種生理功能，包括抗炎癥、抗動脈粥樣硬化、調節胰島素敏感性，在肥胖、胰島素抵抗、心血管疾病、T2DM、代謝綜合征(MetS)、骨關節炎、類風濕性關節炎等疾病中發揮重要作用[13]。

二、脂聯素與類固醇激素合成

高雄激素血癥是PCOS的重要診斷指標之一，循環雄激素水平增多阻礙卵泡生長和發育，從而引起排卵功能障礙。脂聯素在人和鼠顆粒細胞中的表達量很低，幾乎檢測不到，但是在膜細胞中高表達，其水平隨著卵泡成熟過程不斷增加。脂聯素的受體AdipoR1和AdipoR2在顆粒細胞中的表達量高于膜細胞。在人和鼠等物種的黃體中也有AdipoR1和AdipoR2的表達[14]。脂聯素參與調控激素作用，多項研究表明，脂聯素可以上調卵泡刺激素(FSH)和胰島素樣生長因子1(IGF-1)誘導的孕酮和雌二醇的合成。小鼠中敲除脂聯素基因可干擾激素合成、卵泡發育，降低生育能力[15-16]。此外，脂聯素還可以抑制鼠卵巢中雄激素合成。脂聯素可以調控類固醇激素合成，反過來激素也可以不同方式調控脂聯素合成，包括脂聯素分泌、脂聯素受體表達和細胞應答[17]。黃體生成素(LH)處理人膜細胞和顆粒細胞后，脂聯素水平增加。在鼠卵巢組織中，外源添加FSH和HCG可以激活LH受體，引起AdipoR1而非AdipoR2的顯著性增加[18]。脂聯素除與雌激素的合成、分泌等有關外，還與雄激素的合成密切相關。性腺切除的成年雄性大鼠中脂聯素水平增加，注射睪酮后可下調脂聯素水平。在成年男性中，服用雄激素后可緩解性腺機能減退引起的脂聯素的增加[19]。

三、脂聯素與胰島素抵抗

胰島素抵抗和代償性的高胰島素血癥在PCOS中普遍發生，此外 PCOS婦女發生糖耐量受損和T2DM的風險增加。研究表明，大約 30%～40%的PCOS患者存在糖耐量受損，到40歲時大約10%的患者發展成為T2DM。高水平的胰島素可能通過上調LH受體的表達，抑制卵泡生長和芳香酶活性[20]。此外，胰島素可以通過抑制肝臟性激素結合球蛋白(SHBG)和胰島素樣生長因子結合蛋白1(IGFBP-1)的合成來影響高雄激素血癥。脂聯素是一種內源性胰島素增敏劑，可以通過增加脂肪酸氧化和降低肝臟葡萄糖合成來促進葡萄糖吸收，從而增加胰島素敏感性，在MetS和T2DM中具有保護作用[21]。在胰島素抵抗、糖尿病動物中，脂聯素水平下降，鍛煉、減重、服用胰島素增敏劑可以上調胰島素水平。研究發現，脂聯素可以通過AMPK和PPAR-α通路上調肝臟和骨骼肌中胰島素活性，脂聯素敲除會加重小鼠高脂飲食誘導的骨骼肌中的胰島素抵抗和脂質沉積[22]。肌細胞中，脂聯素可以提高葡萄糖利用率和脂肪酸氧化水平[23]。在喂養脂肪/蔗糖飲食的小鼠中，脂聯素可以通過促進脂肪酸氧化提高能量代謝，增加骨骼肌中的葡萄糖攝取。在大鼠骨骼肌細胞中，脂聯素可以上調葡萄糖轉運子-4(GLUT-4)轉位水平和改善葡萄糖攝取能力。此外在肥胖小鼠中，脂聯素可以通過降低肌肉組織中脂質水平，起到緩解胰島素抵抗的作用[24]。其他研究發現，脂聯素可以通過降低肝臟葡萄糖合成的限速酶葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)，抑制糖原分解和糖異生作用。通過降低糖異生底物活性，抑制葡萄糖生成。脂聯素除可以調控葡萄糖代謝外，還能夠增加胰島素敏感性。在大鼠原代脂肪細胞中，脂聯素可以通過激活AMPK通路，促進胰島素刺激的葡萄糖攝取[25]。脂聯素可以直接靶向胰島素受體底物(IRS-1)而非胰島素受體，參與調控胰島素敏感性[10]。

四、脂聯素與肥胖

PCOS婦女常常伴隨超重或肥胖。一項調查肥胖是否可以增加PCOS發生風險的研究顯示，PCOS在低體重、正常體重、超重和肥胖婦女中的發生率分別為8.2%、9.8%、9.9%和9.0%[26]。醫源性高雄激素血癥可以促進內臟脂肪積累，肥胖可以通過下調脂聯素受體、降低脂聯素敏感性，導致胰島素抵抗，加重PCOS婦女高胰島素血癥進程[27-28]。PCOS婦女服用雄激素受體拮抗劑可以下調內臟/皮下脂肪含量和循環雄激素水平。研究發現肥胖患者中脂聯素的分泌發生改變，在MetS患者中脂聯素基因的表達和循環水平與肥胖程度和腰圍(WC)呈負相關，腹部脂肪可以影響循環的脂聯素水平，肥胖患者血清中循環脂聯素水平降低，減重或服用噻唑烷二酮類藥物(PPAR激動劑)可以上調脂聯素水平[29]。此外，與正常對照組相比，PCOS婦女血清中脂聯素水平降低。研究發現，肥胖能夠下調脂聯素水平，肥胖PCOS婦女中脂聯素水平低于正常體重的PCOS婦女[30]，這可能與PCOS婦女中脂肪組織功能和分布的改變有關系。有報道表明，PCOS大鼠棕色脂肪活性下降，外源給予脂聯素可以調控棕色脂肪活性，影響產熱和體溫，改善PCOS大鼠胰島素抵抗[1]。

此外，脂聯素在PCOS中的作用可能與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)合成和極低密度脂蛋白(VLDL)代謝有關。研究發現，脂聯素與甘油三酯水平呈負相關[31]。循環脂聯素可能通過參與VLDL代謝以及降低脂蛋白酯酶(LPL)抑制因子——載脂蛋白(apo-CIII)——參與肥胖進程。脂聯素處理微管后，VLDL-R表達增加。血漿中脂聯素水平的增加可以促進VLDL的分解代謝。脂聯素處理人HepG2細胞后，apo-CIII mRNA水平降低。此外，研究發現脂聯素與高密度脂蛋白(HDL)水平呈正相關[32]。血清中脂聯素，尤其是生物活性最高的類型——HMW脂聯素——與血清中HDL-C水平呈正相關，而與肥胖和胰島素敏感性無關。脂聯素可以通過肝臟中apo-AI合成，上調HDL-C水平。脂聯素上調的三磷酸腺苷結合盒轉運體A1(ABCA1)可以通過逆轉膽固醇轉運而誘導HLD組裝。脂聯素誘導的HDL-C的增加可能與肝脂酶(HL)活性和脂蛋白酶(LPL)的活性有關。此外，脂聯素可以通過激活核受體，包括肝臟X受體和PPAR-γ，增強ABCA1的表達，從而參與脂質合成和代謝[33]。

五、脂聯素與炎癥

PCOS和低程度炎癥有關。研究發現，PCOS患者中一些炎癥調節因子水平增加。在正常體重和超重的PCOS婦女中，炎癥性巨噬細胞的標志(CD11c)水平增加。炎癥因子的升高可以加重胰島素抵抗，胰島素敏感性降低反過來損傷葡萄糖和脂質代謝，進一步加劇PCOS進程。此外，促炎癥因子，如白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNFd)等可以抑制脂聯素分泌，脂聯素可以通過調控一氧化氮(NO)、IL-6、IL-8、血管細胞粘附分子1(VCAM-1)、金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)、基質金屬蛋白酶(MMP)-1/3/13參與炎癥反應[34-35]。

在不同細胞中，脂聯素對炎癥的調節作用不同。在人軟骨細胞中，外源添加脂聯素可以下調IL-1β誘導的MMP-13的表達，上調TIMP-2生成[36]。在滑膜成纖維細胞中，脂聯素單獨或聯合IL-1β可以刺激炎癥調節因子的生成，包括IL-6、IL-8和前列腺素E2(PGE2)。脂聯素可以通過Adopo1R/AMPK/p388MAPK/NF-kB途徑誘導IL-6合成[37-38]，還可以誘導滑膜細胞中MMP1、MMP-13和血管內皮生長因子(VEGF)表達，通過誘導細胞因子合成、募集免疫細胞參與炎癥反應[39]。而在膠原誘導的關節炎模型中，脂聯素可緩解關節炎癥狀，伴隨關節中促炎因子TNFα、IL-1β和MMP-13水平的降低。此外，脂聯素具有緩解炎癥反應的作用，研究發現，脂聯素可以降低CRP的mRNA和蛋白水平，抑制核轉錄因子(NFkB)信號通路以及巨噬細胞分泌TNFα。此外，脂聯素可以抑制單核細胞粘附到人主動脈內皮細胞，上調某些粘附因子的表達。在內皮細胞中，脂聯素可以通過下調TNFα激活IL-8和NFkB。在人單核細胞、單核細胞來源的巨噬細胞和樹突細胞中，IL-1受體拮抗劑與脂聯素的抗炎作用有關[40]。

六、總結與展望

綜上所述，脂聯素水平的改變參與PCOS及其代謝異常的發生發展過程，是今后PCOS診斷和治療的重要生物標志物。另外，脂聯素與PCOS中的肥胖、胰島素抵抗、炎癥、氧化應激等密切相關。因此，通過對脂聯素水平的檢測，可能對預測PCOS及其遠期并發癥具有重要的臨床應用價值。