三陽性乳腺癌耐藥機制及個體化治療方案探討

崔格格 李義強

佳木斯大學，黑龍江省佳木斯市 154000

目前，女性乳腺癌在我國占全身各種惡性腫瘤的7%～10%，其發病率已躍居女性的惡性腫瘤中的第一，且呈年輕化趨勢。根據雌激素受體(Estrogen receptor，ER)，孕激素受體(Progesterone receptor，PR)和人表皮生長因子受體2(Human epidermal growth factor recrptor，HER-2)的檢查結果，可將乳腺癌分為四種分子亞型：luminal A型、luminal B型、HER-2過表達型和basal-like型。所謂三陽性乳腺癌(TPBC)就是雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)陽性、HER-2過表達的乳腺癌，是激素依賴型腫瘤，占乳腺癌的10%～15%。三陽性乳腺癌屬于luminal B型，相對比其他類型的乳腺癌，其病理學特征為生物學行為差、腫塊較大、病理分級多為Ⅲ型、常有脈管或神經浸潤、腋窩淋巴結轉移、高增值指數和高腫瘤負荷等病理特征[1]。由于ER呈陽性，內分泌治療成為三陽性乳腺癌主要治療方法，但人體對其又可以快速產生耐藥性。與曲妥珠單抗靶向治療聯合后，預后仍然很差。因此，研究內分泌治療產生耐藥性的具體機制，尋找新的治療靶點，制定有效個體化治療方案是我們的當務之急。

1 三陽性乳腺癌耐藥機制

內分泌治療是指通過阻斷受體或者降低激素水平來發揮作用的治療手段。雌激素是通過與ER結合促進腫瘤細胞基因轉錄與細胞增殖的。因此，按照常規治療思路內分泌治療是三陽性乳腺癌(TPBC)的首選治療方法，但是經實驗證明單一內分泌治療效果并不如預期的好。芳香化酶抑制劑(AI)理論上可以消除他莫昔芬對ER陽性激動的細胞作用。但臨床實驗發現使用AI依舊會產生耐藥性。M-PACT實驗[2]發現芳香化酶抑制劑(AI)治療HER-2陽性乳腺癌初期治療效果明顯，但隨后快速產生耐藥性。

1.1 ER與HER-2通路相互交叉 大多數科學家認為三陽性乳腺癌產生內分泌耐藥性主要是因為ER介導的信號通路與HER-2介導的信號通路之間有相互交叉的地方，產生了相互抑制。在ER介導的信號通路中，雌激素與ER結合可以誘導ER活化。一方面，多種蛋白激酶可以被活化后的ER磷酸化并通過下游信號傳導通路PI3K/Akt/mTOR、ERK1/MAPK和JAK/STAT等來發揮作用。另一方面，胞核中的乳腺癌擴增因子1(AIB1)可以和活化的ER形成一種激動復合物，顯著增加HER-2轉錄活性，促使腫瘤細胞增殖分化。HER-2介導的信號通路中蛋白激酶對ER共調節蛋白的磷酸化也可以反過來作用于ER介導的信號通路，調節著ER信號通路的功能。實驗室研究顯示，以裸鼠為實驗對象，將ER陽性的MCF7乳腺癌細胞株轉染HER-2，異種移植到裸鼠，給予雌激素時，腫瘤生長加速；停止雌激素后，腫瘤縮小消退。通過實驗可以得出，當HER-2過表達時，HER-2信號通路下游的MAPK可以將AIB1磷酸化，那么依賴ER的基因轉錄活性就會增加；而AIB1一旦過表達，與ER結合的TAM就會由雌激素拮抗劑轉化為雌激素激動劑，意味著TAM產生了耐藥[3]。由此可以推斷，三陽性乳腺癌患者經TAM治療后，若患者表現出AIB1表達增多，則TAM會產生耐藥，內分泌治療失效。

1.2 ER結構及功能異常 ER分為ERα和ERβ兩種亞型，levenson的實驗[3]證明乳腺癌患者ERα發生基因突變后，突變的ER與TAM結合后可發生促進腫瘤生長的雌激素樣作用。而ERβ可作為一種增殖信號，激活并促進逆轉錄的發生，也促進腫瘤的生長[4]。此外，Chang等[5]利用實驗證明TAM耐藥組的ERβ蛋白高表達。故ERβ表達率與TAM的耐藥性成正比。最后，當ER蛋白缺失時，機體正常的抑癌作用會被抑制或者失效。所以當ER發生改變時，TAM就有可能變成強效激活劑，內分泌治療也就出現了耐藥性。

2 應用個體化治療應對內分泌耐藥

三陽性乳腺癌近幾年在科學界的關注度逐步提升，傾向于成為研究的熱點。三陽性乳腺癌作為一種特殊類型乳腺癌，ER、PR和HER-2均為陽性。理論上認為必然有效的內分泌治療并沒有達到預期的效果?；颊哳A后差、生活質量下降，在生理和心理上都給患者帶來極大痛苦。因為三陽性乳腺癌ER和HER-2交叉耐藥的機制尚未研究透徹，因此查閱資料能找的TPBC的治療方案并不多，下面對幾種主流治療方案進行探討。

2.1 內分泌治療聯合靶向治療

2.1.1 曲妥珠單抗是最具代表性的抗Her-2 藥物，2000年左右被引入我國。曲妥珠單抗作為一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，是HER-2過表達型乳腺癌患者的針對用藥。曲妥珠單抗作用機制包括與Her-2 的胞外某些特定區域結合， 信號向胞內的傳遞將被進一步影響；加速Her-2 受體蛋白的自身內部降解；促進血管內皮生長因子(VEGF)失活。此外，曲妥珠單抗還可以通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(ADCC 作用)召集T細胞、B細胞等殺死腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞增殖分化。

2.1.2 帕妥珠單抗也是人源化單克隆抗體， Her-2胞外Ⅱ區受體結構域是其結合位點，可以使Her-2 受體二聚化被抑制。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗作用機制不同，但兩種靶向聯合可以改善患者治療效果。在CLEOPATRA[6]試驗中， 在曲妥珠單抗聯合多西他賽中加入帕妥珠單抗后， 將中位總生存(mOS)由40.8 個月提高到56.5 個月。在美國，已經批準帕妥珠單抗用于Her-2陽性乳腺癌的治療。NeoSphere[7]的試驗中患者被隨機分到4組：A 組曲妥珠單抗+多西他賽(pCR：29.0%)，B 組帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽(pCR：45.8%)，C組帕妥珠單抗+曲妥珠單抗(pCR：16.8%)，D 組帕妥珠單抗+多西他賽(pCR：24.0%)。該研究證明雙靶向治療是優于單靶向治療的，但是，雙靶向治療在晚期和新輔助治療的產生的療效是否在輔助治療中也一樣優秀，尚需要更多的臨床試驗來提供證據。

2.1.3 吉非替尼是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，實驗證明TAM或者來曲唑與吉非替尼聯合用藥效果較曲妥珠單抗組有更強大的抗增長作用，未來有希望成為一線用藥。對于三陽乳腺癌患者，內分泌治療聯合靶向治療比單一內分泌治療效果要好。因為ER介導的信號通路與HER-2介導的信號通路有相互交叉的地方，當HER-2減少時，ER表達就會增加。Macedo LF[8]等試驗中在來曲唑耐藥的乳腺癌細胞加入曲妥珠單抗，可使耐藥的癌細胞中ER表達增加及敏感度改善，且可以延長癌細胞對內分泌治療的敏感時間。因此，可以證明內分泌治療聯合靶向治療是有效的。并且，實驗證明雙靶向治療會給患者帶來更大的收益。所以筆者認為在將來很長一段時間里其會成為主流治療手段。

2.2 內分泌藥物交替用藥 由于不同內分泌藥物的作用機制不同，患者在用TAM幾年后可換用AI類藥物，這樣可以降低TAM的耐藥性，增加患者對內分泌治療的敏感性和治療效果。IES-031實驗[9]證明交替用藥組比單一用藥組生存率高、總生存期(OS)長。

2.3 化療聯合靶向治療 對于病情發展快速、晚期的乳腺癌患者化療聯合靶向治療是其首先方案。2011年，乳腺癌美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南指出對于三陽性乳腺癌，經過內分泌治療無效者，可將靶向藥物與蒽環類化療藥聯合使用。但三陽性乳腺癌患者對此治療方法的接受程度、不良反應耐受程度并沒有臨床實驗證據明確顯示，需要進一步研究。

2.4 去勢治療 卵巢去勢包括手術切除卵巢、放療和藥物去勢。對于絕經后、ER受體陽性、PR受體陽性、HER-2過表達且內分泌治療無效的晚期三陽性乳腺癌患者，可采用手術切除卵巢去勢聯合AI治療。對于絕經前期及圍絕經期婦女的乳腺癌，推薦使用諾雷得藥物去勢聯合TAM。對要求保留生育功能的患者，可僅實施可逆的藥物性卵巢功能抑制。多種內分泌激素都以乳腺為靶器官，雌酮、雌二醇分泌過多是導致乳腺癌發病的直接因素。卵巢去勢后，雌激素分泌減少，對于乳腺上皮細胞刺激可減少，可以降低乳腺癌發病的概率。

2.5 研究治療新靶點 有少數實驗證明COX-2抑制劑尼美舒利類藥物可恢復AIs的活性，降低雌激素水平，抑制HER-2的過表達。但研究尚未成熟，具體作用機制還不是很明確。因此，我們可以以此為新的切入點，深入研究作用機制，發現更多治療靶點[10]。

3 總結

一方面，三陽性乳腺癌具有獨特的耐藥機制和病理特征。另一方面，三陰性乳腺癌與三陽性乳腺癌患者在年齡、腫塊大小、臨床表現、淋巴結狀態及遠處轉移情況等方面極其的相似。因為三陰性乳腺癌具有惡性程度高、發展速度快，易向遠處轉移、預后差的特點[11]。所以，我們要改變傳統的觀念，增加對三陽性乳腺癌的重視。對于如何降低其耐藥性、增加療效，減少患者痛苦，還需進一步研究探討。今后需要投入更多的關注，制定更加合情合理、有效的個體化治療方案。