頸內動脈次全閉塞與腦缺血相關性血流動力學研究

張楠 華揚 劉玉梅 周瑛華

由于頸內動脈次全閉塞(internal carotid artery subtotal occlusion,ICASO)患病率較低，僅占實行頸動脈內膜切除術(carotid endarterectomy，CEA) 治療患者的0.5%～10.0%[1]。20世紀90年代末北美癥狀性頸動脈內膜切除試驗(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial,NASCET)和歐洲頸動脈外科試驗(European Carotid Surgery Trial,ECST)研究結果顯示， ICASO患者卒中復發風險明顯低于頸內動脈重度狹窄(internal carotid artery servere stenosis，ICASS)患者[2-3]。一項針對ICASO的Meta分析(186例)顯示，ICASO的同側卒中復發風險為6.1%[4]，遠低于ICASS患者(18.8%)[5]，美國心臟病協會、美國卒中協會及歐洲血管外科學會頒布的頸動脈粥樣硬化性病變指南均不建議對ICASO實施CEA干預[6-7]。

然而，近年有學者對ICASO的發病風險提出了質疑。2011年，Ogata等[8]隨訪了303例ICASS患者與34例ICASO患者，發現ICASO患者心腦血管事件發生率及病死率明顯高于ICASS患者。2016年Jonhansson和Fox[9]對27例接受藥物治療的ICASO患者進行隨訪觀察，顯示每年再發卒中的風險高達26%。2017年，歐洲一項首次針對ICASO患者的前瞻性多中心注冊研究結果顯示，癥狀性ICASO患者早期同側缺血性卒中復發率明顯增加[10]。但是，對于ICASO卒中復發風險增加的機制尚不明確。本研究擬采用顱內外動脈超聲聯合檢測，探討分析ICASO患者顱內外動脈血管結構、血流動力學變化特征與卒中發生的相關性機制。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續納入2013年7月至2019年1月入住于首都醫科大學宣武醫院神經外科，經DSA確診為ICASO(60例)和ICASS(423例)患者。60例ICASO患者中，男57例，女3例；年齡35～82歲，平均(62±8)歲;423例ICASS患者中，男360例，女63例；年齡42～80歲，平均(63±7)歲。本研究方案經本院倫理委員會審核批準。

納入標準：(1)年齡<85歲；(2)術前經DSA診斷為單側或雙側ICASS、ICASO；(3)接受CEA治療的患者。排除標準: (1)合并術側頸總動脈和(或)無名動脈重度狹窄或閉塞患者；(2)合并術側大腦中動脈重度狹窄或閉塞患者；(3)頸內動脈支架術后再狹窄或閉塞患者；(4)聲窗不穿透者；(5)不能接受DSA 檢查的患者,包括對比劑過敏者及有嚴重的全身多系統器官疾病的患者。

1.2 資料收集

收集所有患者的年齡、性別等一般資料及既往病史，如高血壓病、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)、糖尿病、吸煙等，以及患者的臨床表現如短暫性腦缺血發作及腦梗死癥狀。

腦血管病相關危險因素的判斷依照中國國家卒中登記研究中使用的方法[11]：高血壓病為自訴既往高血壓病史，或入院后相隔1周重復測量血壓≥140/90 mmHg；高脂血癥為既往具有高脂血癥病史，或存在如下1項及以上情況，即血清低密度脂蛋白膽固醇≥3.12 mmol/L、總膽固醇≥5.80 mmol/L、三酰甘油≥2.25 mmol/L；糖尿病為自訴既往糖尿病病史，或入院測定快速血糖濃度>1 400 mg/L(7.8 mmol/L)；吸煙為當前或既往吸煙≥1支/d。

TIA的診斷依據2009年美國卒中協會指南：腦或視網膜局灶性缺血表現、無急性腦梗死的短暫性神經功能障礙[12]。腦梗死的診斷：局灶性或全腦神經功能缺損，癥狀和體征持續數小時以上；頭部CT或MRI有責任梗死病灶但排除腦出血和其他病變[13]。

1.3 研究方法

1.3.1分組及診斷標準：根據術前DSA及超聲結果，將ICASS與ICASO患者分為重度狹窄組(423例)和次全閉塞組(60例)。ICASS的DSA診斷標準[14]：按NASCET標準計算狹窄率≥70%；超聲診斷標準[15]：頸內動脈狹窄處峰值流速≥230 cm/s,舒張期流速≥100 cm/s，狹窄處流速與狹窄遠段流速比值>4。 ICASO的DSA診斷標準[16]：(1)頸內動脈重度狹窄(狹窄率≥95%),對比劑呈線樣征；(2)對比劑消失延遲。其超聲診斷標準[17]：彩色多普勒血流顯像顯示彩色血流呈“線樣”征。ICASS與ICASO患者的DSA、CDFI特點見圖1a～1f。

1.3.2超聲檢查方法：超聲儀器采用荷蘭Philips公司EPIQ5及日立-阿洛卡公司Ascendus超聲儀，選擇3.0～12.0 MHz 超寬頻線陣探頭或4.0～8.0 MHz微凸探頭及1.0～5.0 MHz凸陣探頭進行頸部動脈檢查，顱內動脈的檢查采用1.0～5.0 MHz 經顱彩色多普勒超聲純凈波探頭。顳窗透聲不良時，采用深圳德利凱公司經顱多普勒超聲儀。檢查方法與標準參照《中國腦卒中血管超聲檢查指導規范》[18]。記錄病變側顱外頸內動脈遠段內徑、血管阻力指數(resistance index，RI)及平均血流速度，患側顱內大腦中動脈的平均血流速度、血管搏動指數(PI)及交通支開放情況。

1.3.3DSA 檢查方法：采用德國西門子公司生產的NEUROSTAR PLUS/T.O.P雙“C”形臂血管造影機，于術前行全腦DSA，包括主動脈弓上雙側椎動脈、雙側頸總動脈、頸內動脈和鎖骨下動脈，成像采用正側位和雙斜位投照，根據需要對部分患者的頸動脈進行三維成像。采用NASCET 標準計算血管狹窄率[14，16]。

1.3.4CEA斑塊標本觀察：在CEA術中分離出頸總動脈、頸內動脈和頸外動脈，使用無創血管鉗阻斷甲狀腺上動脈、頸外動脈、頸總動脈和頸內動脈，縱行切開頸總動脈及頸內動脈血管壁，剝除頸動脈斑塊。以頸動脈管腔最狹窄處為識別標志，并以此標志點將標本縱斷切開，即刻采用高倍相機獲得斑塊20倍微距照片，觀察記錄斑塊內部結構特征，記錄斑塊是否有內出血及潰瘍。潰瘍斑塊定義為斑塊表面纖維帽缺損凹陷(圖1g)，斑塊內出血定義為紅細胞外滲或含鐵血黃素沉積[19](圖1h)。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者一般及臨床資料比較

兩組患者平均年齡及腦血管病相關危險因素如高血壓病、冠心病、糖尿病、高脂血癥、吸煙差異均無統計學意義(均P>0.05)。次全閉塞組男性患者比例及臨床腦缺血相關TIA與腦梗死的發生率高于重度狹窄組(均P<0.05，表1)。

2.2 斑塊特征及患側頸內動脈遠段內徑、流速及RI比較

CEA術后病變處斑塊大體標本即刻觀察及20倍微距照片結果比較，兩組患者斑塊內出血及潰瘍型斑塊的發生率差異無統計學意義(均P>0.05，表2)。

次全閉塞組遠段內徑、平均流速均明顯低于重度狹窄組(均P<0.01)，RI值明顯高于重度狹窄組(P<0.01，表2)。

2.3 顱內大腦中動脈及側支循環開放比較

次全閉塞組患者前、后交通支及頸內-外側支循環開放率均高于重度狹窄組(均P<0.01，表2)。次全閉塞組平均血流速度、PI均明顯低于重度狹窄組(均P<0.01，表2)。

3 討論

NASCET與ECST兩大研究結果顯示，ICASO患者卒中復發風險較低[2-3]。因此，歐美國家及我國目前的臨床指南對ICASO仍推薦藥物治療[6-7,20]。2015年Mylona等[4]通過薈萃分析指出，全球僅有24項針對ICASO的相對高質量的研究，且大多研究開始于2010年之后，其中僅有3項研究納入的患者樣本為100例以上[16,21-22]，說明臨床一直以來認為ICASO發病率及風險較低[1]，對ICASO的重視程度明顯不足。本課題組前期針對601例前循環缺血性腦血管病的研究結果顯示，ICASO患者占10%[23]，說明ICASO的患者可能不在少數。

近年來，隨著臨床診療水平的提高，ICASO患者的檢出率提高，在疾病早期得到抗血小板聚集等藥物的治療，一定程度上減少了ICASO導致的血栓形成和栓子脫落[6-7]，延緩了ICASO患者的病變進程[22,24]。但是，對于ICASO與缺血性卒中的發生及復發性卒中的機制，有研究認為與頸內動脈遠段內徑纖細相關，頸內動脈內徑纖細可增加卒中復發風險[25]。本研究結果也進一步證實，ICASO患者遠段內徑纖細，腦缺血癥狀的發生率顯著高于ICASS患者。并且，本研究通過對兩組患者頸內動脈血管RI的檢測結果分析顯示，RI值可以反映遠段血管內血流的通暢性。當RI值升高時，提示遠段血管仍存在重度狹窄或閉塞，管腔內血流通暢性降低，這一結果也進一步提示既往的研究機制的可靠性[26]。進一步對CEA術后責任斑塊進行分析顯示，ICASO和ICASS患者斑塊內出血及潰瘍型斑塊的發生相當，提示在兩組患者中，頸動脈不穩定斑塊的存在為臨床腦缺血與腦梗死發生的主要原因之一。

表1 頸內動脈次全閉塞患者與頸內動脈重度狹窄患者一般及臨床資料比較[例(%)]

組別例數高脂血癥吸煙臨床癥狀無癥狀TIA腦梗死次全閉塞組060023(38.3)039(65.0)005(08.3)022(36.7)033(55.0)重度狹窄組423171(40.4)274(64.8)108(25.5)125(29.6)190(44.9)檢驗值0.096b0.001b8.675bP值0.757a0.973a0.013a

注：TIA為短暫性腦缺血發作；a為t值，b為χ2值

表2 頸內動脈次全閉塞患者與頸內動脈重度狹窄患者術前頸內動脈及顱內動脈超聲結果比較

組別例數患側大腦中動脈MV(x-±s,cm/s)PI(x-±s)側支循環開放[例(%)]前交通支開放后交通支開放頸內-外側支次全閉塞組6048±160.66±0.09040(66.7)037(61.7)051(85.0)重度狹窄組42361±190.73±0.14167(39.5)139(32.9)165(39.0)檢驗值4.221a3.579a15.859b18.826b44.963bP值<0.01000a<0.01000a<0.0100a<0.0100a<0.0100a

注：ICA為頸內動脈，MV為平均血流速度，RI為阻力指數，PI為搏動指數；a為t值，b為χ2值

隨著頸動脈狹窄程度的增加，顱內動脈的低灌注是導致缺血性卒中的主要發病機制之一。但NASECT研究表明，ICASO患者存在很好的側支循環開放，能夠保持足夠的腦血流量[27]。本研究結果顯示，ICASO患者顱內側支循環代償增加，交通支開放率較ICASS者更高，與之前研究一致。但是，本研究中病變側大腦中動脈血流速度及血管PI明顯低于ICASS患者，提示ICASO患者的側支循環開放率的升高并未引起腦血流灌注的增加，與Oka等[28]對ICASO患者腦血流動力學受損的發現一致。這是由于ICASO患者頸內動脈遠段壓力過低，導致開放的側支循環部分血流沿壓力差向頸內動脈顱外方向分流[9]，而未進入患側大腦半球提供有效的血流代償。此外，ICASO患者的慢性病程使得側支動脈血流負擔加重，引起側支動脈狹窄，甚至誘發血栓形成[29]。因此，ICASO患者顱內動脈側支開放途徑雖然相對多于ICASS，但不一定能夠代償患側腦血流的有效灌注，臨床發生腦缺血與腦梗死風險增加。因此，對于ICASO患者，特別是出現腦缺血癥狀的患者，通過顱內外動脈血管結構與血流動力學的超聲篩查與綜合評估，可為ICASO患者臨床治療方法的選擇提供客觀可靠的信息。

本研究為回顧性研究，存在一定局限性，對于腦梗死病變的影像學分類與血管結構、顱內外血流動力學變化及斑塊聲學特征的關系需進一步細化深入分析。

綜上所述，本研究探討了ICASO患者缺血性卒中復發風險的血流動力學機制，易損斑塊和血流灌注的減低是與腦缺血相關的發病機制。血管超聲對于次全閉塞性病變的準確評估，為臨床治療策略的個體化選擇提供了客觀依據。