基于磁錨定技術的磁性水凝膠輔助內鏡黏膜下剝離術

劉豪，趙廣賓，張勇，韓珍珍，史愛華，呂毅1a,，嚴小鵬1a,

1. 西安交通大學第一附屬醫院 a. 肝膽外科；b. 精準外科與再生醫學國家地方聯合工程研究中心；c. 胸外科，陜西 西安 710061；2. 西安交通大學 a. 啟德書院；b. 機械制造系統工程國家重點實驗室，陜西 西安 710061

引言

我國是消化道疾病高發國家，其中消化道腫瘤在消化道疾病中占比大，是重要的醫療負擔。早年因消化道內鏡技術檢查率低，大部分食管癌、胃癌、結直腸癌發現時已到中晚期，外科手術成為消化道腫瘤的主要治療手段。目前，內鏡技術普及率明顯升高，內鏡檢查率也大大提高，因此更多的消化道早癌實現了早發現、早診斷、早治療的目標。內鏡黏膜下剝離術（Endoscopic Submucosal Dissection，ESD）以確切的療效和微創化治療使其成了消化道早癌及癌前病變的首選治療方案[1]。

黏膜創面的暴露是影響ESD術中操作的關鍵因素。常規做法是標記病灶后于標記點外側多點行黏膜下注射藥物，以達到抬高病灶，利于切除的目的。目前常用的黏膜下注射藥物有腎上腺素生理鹽水混合液[2]、甘油果糖[3]、水凝膠[4]、玻璃酸鈉[5]以及多種液體的混合液[6-7]等。通過藥物注射抬高病灶的方法簡單易行，但當病灶面積較大時，此法對黏膜創面的暴露效果有限。為此，有研究者提出了通過懸吊牽引增加黏膜創面的顯露的方法[8]，也有將特殊設計的機器人增強內鏡外科系統MASTER[9]用于切除過程中幫助暴露黏膜創面。

磁錨定技術（Magnetic Anchor Technique，MAT）是磁外科（Magnetic Surgery，MS）的臨床核心技術之一，它利用磁體與磁體、或磁體與順磁性物質之間的磁場吸引力，使錨定磁體（Anchor Magnet，AM）對靶磁體（Target Magnet，TM）進行非接觸性空間錨定的技術，磁錨定系統中的主動施力部分為AM，被動受力部分為TM[10]。MAT通過在病變黏膜邊緣的鉗夾結構上附著微小靶磁體，然后通過體外的AM對體內的TM進行錨定牽拉，從而更好地顯露黏膜創面。MAT輔助ESD術具有定位精準、黏膜錨定方向可靈活掌控、錨定力可控等諸多優勢，在ESD術中應用前景良好[11-12]。該方法目前尚不能廣泛用于食管病變切除，原因在于腔內TM錨定需要一定的空間，而食管管腔較小，不能為TM提供足夠牽拉錨定的空間。為此，本團隊首次提出了基于MAT的磁性水凝膠輔助ESD術，現介紹如下。

1 工作原理

ESD術操作的關鍵是要充分暴露黏膜剝離面，基于MAT的胃黏膜剝離面暴露技術已經成熟，AM能夠與TM之間建立錨定力，并可靈活掌控錨定方向，大大方便了ESD術，目前MAT輔助ESD術適用于胃黏膜切除，針對空間較小的食管，我們提出了利用磁性水凝膠黏膜注射法來替代TM的思路，通過磁性水凝膠給病變黏膜內賦磁性，這樣體外的AM可直接與病變黏膜產生磁性吸引力，從而實現基于MAT的ESD術黏膜創面充分顯露的目的。

2 設計方法

2.1 磁性水凝膠的制備

參照翟羽等[13]介紹的化學共沉淀法合成納米鐵氧體粒子，反應方程式為：Fe2++2Fe3++8OH-=Fe3O4+4H2O，具體過程為以2:1.2的摩爾比將FeCl3×6H2O和FeSO4×7H2O溶于100 mL去離子水中，200 r/min攪拌，緩慢滴加30 mL 12.5%的氨水，持續攪拌30 min，去離子水洗滌至中性，即可獲得納米鐵氧體粒子。向納米鐵氧體粒子中加入適量50%葡聚糖水溶液，超聲振蕩10 min，70℃水浴，300 r/min攪拌30 min，鹽酸滴定使pH=6，即可得到葡聚糖磁流體。

將磁流體、質量濃度為1%～3%的海藻酸鈉人溶液、質量濃度為1%～3%的氯化鈣溶液按照（1～3）g：（3～6）mL:（1～3）mL比例快速混勻注射至病變部位，數秒后即可成凝膠狀。

2.2 AM

AM有兩種解決方案。方案一：采用高性能永磁材料。AM為圓柱狀，直徑8 cm，高度14 cm，邊緣倒角，采用N48燒結型釹鐵硼永磁材料精加工而成，表面鎳銅鎳鍍層，軸向飽和充磁。方案二：采用電磁裝置。其優點是AM的磁力可控性好，與永磁體相比缺點是使用時需要外接電源和電流調控裝置。

3 動物實驗

3.1 實驗方法

基于MAT的磁性水凝膠輔助ESD術操作過程如下（圖1）：① 以食管ESD術為例，術前行內鏡檢查明確病變位置、病變性質、病變范圍、超聲內鏡確定黏膜病變深度，做好術前準備，經口下胃鏡至病變組織處，再次明確病變范圍，并用氬氣刀標記病變黏膜切除范圍；② 利用胃鏡活檢孔將適量磁性水凝膠注射到待切除的病變黏膜內；③ 在病變黏膜食管對側體外放置AM，可見在AM的磁力吸引下含有磁性水凝膠的病變組織被吸起，并能維持一定的組織張力；④ 內鏡下，IT刀沿預先設定的黏膜切除范圍邊緣開始逐步切除病變組織，在病變切除過程中，可通過改變體外AM的位置，從而調節錨定力方向，可靈活滿足黏膜創面暴露的需要，直至病變黏膜組織被完成切除。

圖1 基于MAT的磁性水凝膠輔助ESD術

3.2 磁力測試

該項創新技術臨床應用的關鍵問題在于AM對病變黏膜的錨定力是否能達到充分顯露黏膜創面的效果。大鼠模擬實驗中，我們將1 mL磁性水凝膠注射到大鼠腹部皮下，然后觀察并測量AM對含有磁性水凝膠的皮膚的吸引情況。體外模擬結果顯示，AM能夠對大鼠腹部皮膚起到明顯的吸引牽拉。萬能材料試驗機測試結果顯示磁性吸引力在0距離時為1.3 N，隨著距離增大，磁性吸力迅速下降，至間距為40 mm時，吸力為0.2 N（圖2）。

4 討論

圖2 模擬實驗

ESD作為先進的內鏡下治療技術，對內鏡操作技術要求很高，學習曲線長，人才培養時間成本高，在我國僅為數不多的三甲醫院的消化內鏡中心開展，可以說，在一定程度上ESD的開展代表著一個醫院消化內鏡水平的高低。據臨床統計報道，ESD術后出血率在胃、食管、結直腸分別為 0.6%～15.2%[14]、0[15]、0.5%～9.5%[16]；穿孔率在胃、食管、結直腸分別為 1.2%～9.7%[14]、0～6%[15]和 1.4%～8.2%[16]。ESD并發癥除了與患者病情有關之外還與操作者的經驗技術、醫療設備條件的有關。分析ESD手術操作的關鍵難點在于：缺乏能夠提供組織反向牽拉力的裝置，不能給予解剖平面足夠的組織張力。在ESD術中，整個操作只通過一個內鏡完成，不能像外科手術那樣擁有“第二只手”輔助暴露，這樣既限制了視野，又增加了手術操作難度，最終增加了術后并發癥發生率。

MAG-ESD通過在待切除的病變組織上鉗夾尾端固定有永磁體的組織夾，然后在體外放置AM，體外AM可吸引組織夾尾端的永磁體，并能調整牽引方向，從而給待切除病變組織提供反向的組織張力進而清晰地顯露手術切除部位，極大地降低手術操作難度，也能有效避免因術野不清導致切除過深、誤切血管等，減少了術中及術后出血風險。MAG-ESD所需的輔助裝置簡單易獲取，操作便捷，效果顯著，目前主要用于胃和結直腸黏膜的病變切除。少見將MAG-ESD用于食管早癌，其根本原因在于：食管相對于胃而言，可供術者操作的空間太過狹小，食管雖然是一個肌性器官，但通常直徑不超過50 mm，且存在三處狹窄，如果病變恰好位于狹窄處，會更加限制ESD術者的操作。有限的食管內空間和TM的結構本身限制了MAG-ESD在食管黏膜病變切除中的應用。

磁流體作為一種新型智能材料，兼具磁性物質的磁學性能和液體的流動性[17]。水凝膠是一種以水為分散介質的凝膠，具有網狀交聯結構的水溶性高分子中引入一部分疏水基團和親水殘基，親水殘基與水分子結合，將水分子連接在網狀內部，而疏水殘基遇水膨脹的交聯聚合物，是一種高分子網絡體系，性質柔軟，能保持一定的形狀，能吸收大量的水[18]。磁性水凝膠融合磁流體的特性，又使其具備凝膠特性，使其被注射到機體病變組織中后具備很好的穩定性，減少彌散。

現有MS技術體系中，用于壓榨吻合和磁性醫療器械研發的磁性材料大多為永磁材料[19-20]。本項目立足腔內MAT，首次提出將磁性水凝膠作為TM的設計，而目前的實驗結果已初步證實，磁性水凝膠組織內注射后能夠與AM產生足夠的錨定力，使黏膜創面充分暴露，利于ESD術的實施。通過進一步研究磁性水凝膠的生物相容性、優化其加工工藝和磁學參數，基于MAT的磁性水凝膠輔助ESD術必將在臨床中發揮重大作用。