MRI評估直腸癌淋巴結轉移的價值

劉丹 張菁 楊嵐清 伍兵*

直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是發達國家癌癥相關死亡的主要原因[1]。淋巴結轉移是直腸癌的主要轉移方式，也是直腸癌預后較差的最重要影響因素，淋巴結分期越高，病人生存期就越短[2]。準確評估淋巴結有無轉移有助于臨床制定更合理的治療方案。MRI、超聲和CT是評價直腸癌淋巴結轉移的常用影像方法。MRI能對直腸癌浸潤深度、環周切緣、腫瘤位置以及累及長度、淋巴結受累等情況進行有效評估，是直腸癌新輔助化療后評估淋巴結性質的首選方法[3]。隨著MR技術的發展，擴散加權成像（DWI）、動態增強磁共振成像（DCE-MRI）、超微超順磁性氧化鐵MRI（ultrasmall superparamagnetic iron oxide MRI,USPIO-MRI）等均可有效評估淋巴結轉移。

1MRI檢查技術

1.1 DWIDWI是目前唯一能活體觀察水分子擴散運動的功能MR成像方法，惡性組織細胞增殖活躍，細胞密度高，核質比增加，血管外細胞外間隙減少，水分子擴散受限，同時由于生物膜結構的阻擋和大分子蛋白的吸附作用在一定程度上限制了水分子的擴散，從而導致DWI上信號增高、ADC值降低，并且通過測量ADC值可以定量分析病變擴散受限程度。

1.2 DCE-MRI 是利用快速MRI序列連續采集靜脈注射對比劑前、中、后的影像，顯示對比劑進入血液系統、興趣區（ROI）內及被清除的過程，從而了解ROI信號強度及其變化情況，可通過相關后處理得到半定量及定量參數，更客觀地反映組織的病理生理特性。如果DCE-MRI采集T2*信號，則能顯示ROI微循環的灌注情況，通過后處理得到灌注參數，如血流量、血容量等；如果采集T1信號，不僅能提供形態學特征，還能顯示ROI的血流動力學特點，反映微循環情況[4-5]。半定量和定量分析是目前DCEMRI數據分析的主要方法。

1.2.1 半定量分析 是根據時間-信號強度曲線得出的半定量參數（如達峰時間、強化峰值、早期強化率等）評價ROI強化的血流動力學特征。半定量分析具有較好的空間分辨力，無需應用藥代動力學模型且半定量參數易于測量，但其不能準確、直接地反映組織中對比劑濃聚情況，且易受心輸出量、MRI采集方法等影響[6]，因此不同研究間的結果難以直接比較，其臨床應用受到一定限制。

1.2.2 定量分析 是以已知的藥代動力學模型為基礎，計算出一系列定量參數用于評估。Tofts模型為目前最常用模型，其定量參數主要包括：對比劑容積轉移常數（Ktrans）、血管外細胞外間隙容積分數（ve）和速率常數（kep）等[7]。 Ktrans代表對比劑由血管腔滲透到血管外細胞外間隙的速率，與微血管灌注量、微血管滲透性及微血管面積密切相關，反映腫瘤內新生血管情況。ve為單位體積組織內血管外細胞外間隙的容積，代表對比劑漏出的間隙，主要反映血管外細胞外間隙的大小。kep為再分布常數，是指單位時間內由血管外細胞外間隙反流回血管的對比劑量，即對比劑在血漿與血管外細胞外間隙之間的交換率，kep=Ktrans/ve，單位為 min-1。 kep與微血管密度和腫瘤分期密切相關，并且能反映腫瘤侵襲性[6，8]。一般來講腫瘤的惡性程度越高，其微血管通透性越高，對比劑就越容易從血管外細胞外間隙反流回血管內。

1.3 USPIO-MRIUSPIO是一種MRI對比劑，可用于檢測淋巴結微轉移。USPIO經過靜脈注射后通過毛細血管路徑和非選擇性內皮細胞轉運作用到達淋巴結。正常淋巴結內富含巨噬細胞，巨噬細胞吞噬USPIO產生磁化效應致T2WI及T2*WI值縮短，因此在T2WI、T2*WI序列影像上淋巴結內信號強度降低[9-10]。

2 MRI在直腸癌淋巴結轉移中的應用

2.1 常規MRI 常規MRI主要通過淋巴結大小、形狀、邊界與信號等形態標準預測其性質。臨床上淋巴結大小是最常用的診斷標準，以直徑＞5 mm最常用[3]。歐洲胃腸道和腹部放射學會推薦：直腸癌首次分期時，短徑≥9 mm的淋巴結即可診斷為惡性。病人行新輔助化療后短徑＜5 mm的淋巴結則視為良性，短徑≥5 mm則視為惡性[11]。但實際上良惡性淋巴結大小有相當一部分數據重疊[12]。小淋巴結不一定是良性淋巴結，Langman等[13]通過對10 000多枚直腸癌淋巴結分析發現，有28%的轉移性淋巴結≤3 mm。Gr?ne等[14]發現3~4 mm的淋巴結在良惡性中均可見。增大的淋巴結也不一定是轉移，還可能是反應性增生。此外，治療后淋巴結大小也可能發生改變，有研究[15]顯示放化療后，44%的淋巴結可消失，40%的淋巴結變得更小。因此單純根據淋巴結大小判斷淋巴結是否受累并不可靠。Gr?ne等[14]還對60例直腸癌病人分析發現，以大小、邊緣、聯合邊緣和信號為診斷標準來判斷淋巴結性質的敏感度分別為32%、56%及56%，雖然聯合邊緣（邊緣模糊、毛刺）和信號（信號不均勻）得到的準確度（76.7%）高于以大?。?.2 mm為閾值）為診斷標準的準確度（68.3%），但仍未達到80%[14]。形態學標準評估淋巴結性質簡單、易行，但有一定主觀性，雖然對較大淋巴結診斷效果較好，但對小淋巴結的診斷價值有限。

2.2 DWIDWI是一種敏感的檢測淋巴結的成像方法。有文獻[16]報道，DWI比常規T2WI的淋巴結檢出率高6%，而且淋巴結DWI信號改變早于形態學變化，測量ADC值可定量分析淋巴結，因此DWI對淋巴結定性診斷有明顯優勢。一些研究者認為DWI有助于診斷淋巴結轉移，如Seber等[17]通過對全身良惡性淋巴結分析發現，良性淋巴結的ADC值高于惡性淋巴結，其中良性淋巴結ADC值范圍為（0.6~1.2）×10-3mm2/s， 惡性淋巴結ADC值范圍為 （0.3~1.2）×10-3mm2/s； 當 ADC 值為 0.8×10-3mm2/s時，其診斷淋巴結轉移的敏感度為76.4%，特異度為85.7%，陽性預測值為86.6%，陰性預測值為75%，準確度為80.6%。馬等[18]通過對75例結直腸癌病人分析發現轉移性淋巴結ADC值為（0.79±0.12）×10-3mm2/s，低于非轉移性淋巴結（0.98±0.23）×10-3mm2/s；當ADC值的最佳閾值為1.11×10-3mm2/s時，其診斷的敏感度、特異度分別為61.9%、88.0%。楊等[19]通過對120枚直腸癌淋巴結分析發現，轉移淋巴結 ADC 平均值為（0.81±0.16） ×10-3mm2/s，低于非轉移淋巴結 ADC 平均值（0.99±0.24）×10-3mm2/s；當ADC值的最佳閾值為1.28×10-3mm2/s時，其診斷敏感度高達91.6%，但特異度僅為28.8%。Lambregts等[20]研究也發現轉移淋巴結ADC值低于非轉移淋巴結，但利用ADC值診斷淋巴結受累的準確度僅為66%，敏感度為53%，特異度為82%，明顯低于T2WI聯合ADC的準確度（＞90%）。

另有一些不同觀點認為，雖然DWI比常規T2WI對淋巴結的檢出率高，但不能準確評估淋巴結轉移（受試者操作特征曲線下面積為0.45~0.50），而且盡管直腸癌非轉移性淋巴結ADC值[（1.15±0.24）×10-3mm2/s]高于轉移性淋巴結[（1.04±0.22）×10-3mm2/s]，但其差異無統計學意義[16]。Park等[12]和Milena等[21]也認為DWI不能準確預測淋巴結轉移。Seber等[17]研究發現，單獨采用常規MRI鑒別良惡性淋巴結優于單獨DWI以及兩者聯合 （MRI與DWI聯合），與常規MRI相比，DWI并不能提供額外診斷價值，但研究者仍認為DWI及ADC值對診斷淋巴結性質可能有價值。

2.3 DCE-MRI 目前一些研究表明DCE-MRI對鑒別淋巴結性質具有一定價值。馬等[22]通過對79枚直腸癌系膜內淋巴結定量分析發現，正常淋巴結、反應性增生淋巴結及轉移淋巴結的Ktrans值依次升高，且組內兩兩比較差異均有統計學意義，kep值也依次升高。若將正常淋巴結、反應性增生淋巴結歸為良性淋巴結組，則良性淋巴結組Ktrans、kep值高于惡性淋巴結組，但2組間ve值差異無統計學意義。研究還顯示，當Ktrans值為0.21 min-1時，其鑒別良惡性淋巴結的敏感度和特異度分別為83.8%、87.5%；當kep以0.43 min-1作為閾值時，其鑒別良惡性淋巴結的敏感度和特異度分別為76.5%和75.1%，均低于Ktrans作為閾值時的敏感度和特異度。Yu等[23]報道當Ktrans的最佳閾值為0.302 min-1時，其診斷敏感度為88.57%，特異度為77.27%，AUC為0.897，表明Ktrans用于診斷淋巴結性質具有較好的診斷效能。研究還發現，轉移性與非轉移性淋巴結的kep值差異無統計學意義，與馬等[22]研究結果不一致。另外還顯示轉移性淋巴結的ve（0.399±0.118）高于非轉移性淋巴結（0.203±0.096），且當 ve的最佳閾值為 0.259 時，其診斷淋巴結轉移的敏感度、特異度和AUC分別為82.86%、86.36%和0.887。轉移性淋巴結的ve值較高，提示血管外細胞外間隙增大，可能是由于轉移性淋巴結中腫瘤細胞增生和微小壞死的共同作用。Yan等[24]通過對頸部鱗癌轉移性淋巴結行定量分析也發現轉移性淋巴結Ktrans值高于非轉移性淋巴結，這或許與腫瘤的新生血管生成密切相關，腫瘤新生的血管結構紊亂、內皮細胞異常，血管血流量、表面積及滲透性增加，導致腫瘤組織的對比劑漏出增加，則Ktrans值增加。該研究還顯示轉移性與非轉移性淋巴結的kep值差異無統計學意義。楊等[25]通過對122例直腸癌病人的淋巴結分析后提出了相反的觀點，認為直腸癌區域轉移淋巴結Ktrans值低于非轉移淋巴結（分別為 0.07 min-1、0.09 min-1），這或許是由于①微循環呈高滲狀態時其灌注受限，微循環血流量減少，對比劑漏出率降低，故Ktrans值降低；②Ktrans值受個體差異的影響較大，且放化療后腫瘤壞死、纖維化也會導致Ktrans值降低；③ROI勾畫、模型選擇等也可能影響Ktrans值。楊等[25]進一步分析短徑≥5 mm和＜5 mm的淋巴結，發現2組Ktrans的診斷閾值幾乎相等（分別為 0.088 min-1、0.087 min-1），且診斷效能相當，提示Ktrans不受淋巴結徑線影響，這與Yan等[24]的觀點一致，說明Ktrans具有較好的診斷穩定性。在短徑≥5 mm淋巴結中，轉移淋巴結的kep低于非轉移淋巴結，而在短徑＜5 mm的淋巴結中，2組間kep值差異無統計學意義，這可能是由于kep=Ktrans/ve，其并不是一個獨立的定量參數，受Ktrans與ve的共同影響；另外，腫瘤內壞死與不均質性也可能導致定量參數kep值較真實值降低[8]。楊等[25]研究還發現良惡性淋巴結間的ve值差異無統計學意義，這可能是由于①目前的研究樣本量少；②ve值主要反映了血管外細胞外間隙的大小，但其會受細胞密度、細胞缺氧程度等多因素的影響[26]；③病變發展過程中組織內血管外細胞外容積的相對比例變化較慢[27]，良惡性病變的ve值范圍存在一定重疊。另有研究[28-29]表明，Ktrans不僅受血流灌注影響，還容易受到成像參數的影響，且個體差異較大，而kep僅與微血管滲透性呈正相關，kep比Ktrans或許能更加準確地反映腫瘤局部微血管情況。

定量分析可以計算ROI內的對比劑濃度，提高不同研究結果的可比性[4]，但定量分析涉及多種藥代動力學模型，運算復雜，故臨床應用受限。目前針對直腸癌淋巴結定量分析的文獻較少，各研究的對比劑、研究對象、圖像采集、數據分析軟件和藥代動力學模型等不盡相同，導致各研究結論不完全相同且不易比較，故其臨床應用價值還需進一步探討。

2.4 USPIO-MRI 有研究[30]顯示96%良性淋巴結在T2WI、T2*WI上表現為均勻或中心性低信號，而惡性淋巴結主要表現為均勻高信號或偏心性高信號。一項納入40篇文獻的系統性Meta分析[31]顯示，USPIO-MRI診斷淋巴結轉移的敏感度較傳統MRI顯著提高（90%和39%），而特異度相當。但目前USPIO-MRI并沒有應用于臨床，其診斷價值還有待探討。

3 小結

常規MRI是根據形態學特點鑒別淋巴結性質，具有一定的局限性，尤其對小淋巴結的性質鑒別困難。DWI、DCE-MRI及 USPIO-MRI新技術的出現可以提高評估淋巴結轉移的能力，但目前轉移性淋巴結與非轉移性淋巴結相關數據仍有部分重疊，且各文獻報道的結果不盡相同。DWI是一項很敏感的影像檢查技術，能發現更多的淋巴結，并能對淋巴結擴散受限程度進行定量分析，但分辨力較低。USPIO-MRI從分子水平評估淋巴結的性質，可以提高對轉移性淋巴結診斷的敏感性，但目前在我國并未應用于臨床。DCE-MRI是目前研究的熱點，在定量評估直腸癌淋巴結轉移方面具有較大潛能，但目前相關研究尚較少，其臨床應用價值還需進一步探討。