大劑量阿托伐他汀治療腦血栓對延緩動脈粥樣硬化、降低血脂的作用

黃志紅 郭偉強 張國平 危香蓮 謝祥妹

(韶關市粵北人民醫院全科醫學科，廣東 韶關 512026)

腦血栓的形成機制較為復雜，目前的主流觀點認為血管內皮損傷、血脂異常、高血壓引發的剪切力和動脈分叉處產生的血液渦流是其主要形成原因〔1〕。所以，就腦血栓的治療而言，除有效控制血壓外，尚需積極處理異常的血脂并恢復損傷的血管內皮，才能最終延緩動脈粥樣硬化的發展，降低心腦血管不良事件的發生率〔2〕。他汀類藥物是目前抗動脈粥樣硬化的重要藥物，研究表明，其除了具有降脂作用，還具有一定的抗炎效應，但抗炎效應是否也參與降脂機制尚不甚明了〔3〕。當前，已有研究發現，白細胞介素(IL)-18作為一個促炎癥因子，可能增加動脈粥樣硬化斑塊的易損性；同時，IL-10作為主要的抗炎癥因子，有抗動脈粥樣硬化和穩定粥樣斑塊的作用，兩者的相互平衡與相互制約在動脈粥樣硬化斑塊的形成過程中具有重要意義〔4〕。本研究擬探討IL-18、IL-10與腦血栓動脈粥樣硬化斑塊不穩定的相關性和阿托伐他汀抗腦血栓動脈粥樣硬化的可能機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 選自2015年10月至2017年12月粵北人民醫院全科醫學科收治的腦血栓患者100例。納入標準：(1)首次發病，且起病不超過72 h；(2)經頭顱CT或MRI檢查后明確診斷為腦血栓；(3)頸動脈超聲檢查提示已形成動脈粥樣硬化斑塊；(4)至少3個月沒有服用降脂類藥物。排除標準：(1)嚴重的心肝腎功能不全、嚴重感染、甲狀腺功能異常、惡性腫瘤、6個月內遭受重大外傷手術史等；(2)3個月內服用過非甾體類抗炎藥；(3)他汀類藥物過敏；(4)不能堅持服藥。根據隨機數字法原則，將入選患者分為對照組(50例)和觀察組(50例)。對照組中男29例，女21例，年齡53～77歲，平均(64.16±6.33)歲，合并高血壓23例，糖尿病10例；觀察組中男32例，女18例，年齡50～76歲，平均(63.75±6.47)歲，合并高血壓21例，糖尿病7例。兩組基線資料(性別、年齡、基礎疾病)差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經患者及家屬簽字認可，該院醫學倫理委員會批準通過。

1.2治療方法 對兩組患者中合并高血壓、糖尿病者給予常規降壓、降糖治療。此外，兩組均口服阿托伐他汀鈣(生產廠家：輝瑞制藥有限公司，國藥準字：J20070061，20 mg/片)及阿司匹林腸溶片(生產廠家：拜耳制藥有限公司，國藥準字：J20080078，100 mg/片)。對照組予阿托伐他汀鈣20 mg/次，1次/d；阿司匹林腸溶片100 mg/次，1次/d；觀察組予阿托伐他汀鈣40 mg/次，1次/d；阿司匹林腸溶片100 mg/次，1次/d。兩組每個療程的時間均為1個月，連續3個療程。

1.3監測指標 監測兩組用藥前后收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)的變化，分別于療程開始前和結束后使用臺式水銀血壓計測量同一側上肢血壓，并做好記錄。

檢測兩組用藥前后血清三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，分別于療程開始前和結束后采集空腹靜脈血3～5 ml，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，3 000 r/min離心15 min，取上清液，低溫冰箱保存，實驗室送檢。儀器為Au-640全自動生化分析儀(日本奧林巴斯公司)。

觀察兩組用藥前后頸動脈斑塊分級的變化。分別于療程開始前和結束后采用GE 500型彩色超聲診斷儀(美國GE公司)行頸動脈超聲檢查，檢測頸動脈內膜中層厚度(IMT)，若IMT>1.1 mm視為有頸動脈斑塊。斑塊分級標準：(1)0級：1.1 mm

檢測兩組用藥前后IL-18、IL-10水平，分別于療程開始前和結束后采用雙抗體夾心ABC-ELISA法測定單核細胞培養上清液的IL-18、IL-10濃度。

1.4統計學處理 采用SPSS19.0軟件，計量資料組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前、后血壓變化 療程開始前，兩組SBP和DBP差異均無統計學意義(P>0.05)；療程結束后，兩組SBP和DBP均明顯降低(P<0.05)，且觀察組較對照組降低更顯著(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前、后SBP和DBP比較

與療程開始前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05；下表同

2.2兩組治療前、后TG、TC、LDL-C和HDL-C水平比較 療程開始前，兩組TG、TC、LDL-C和HDL-C差異均無統計學意義(P>0.05)；療程結束后，兩組TG、TC、LDL-C均明顯降低，且觀察組較對照組降低更加顯著(P<0.05)；兩組HDL-C明顯升高，且觀察組較對照組升高更加顯著(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前、后TG、TC、LDL-C和HDL-C水平比較

2.3兩組治療前、后頸動脈斑塊分級比較 療程開始前，頸動脈斑塊分級為：觀察組，0級1例，Ⅰ級9例，Ⅱ級25例，Ⅲ級15例；對照組，0級1例，Ⅰ級7例，Ⅱ級28例，Ⅲ級14例；兩組間差異無統計學意義(χ2=0.454,P=0.929)。療程結束后，觀察組0級11例，Ⅰ級20例，Ⅱ級14例，Ⅲ級5例；對照組0級6例，Ⅰ級13例，Ⅱ級20例，Ⅲ級11例；兩組間差異具有統計學意義(χ2=8.532,P=0.036)。

2.4兩組治療前、后IL-10和IL-18水平比較 療程開始前，IL-10和IL-18水平差異均無統計學意義(P>0.05)；療程結束后，兩組IL-10均明顯升高(P<0.05)，但觀察組升高更多(P<0.05)；同時，兩組IL-18均明顯下降(P<0.05)，且觀察組下降更多(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前、后IL-10和IL-18水平比較

3 討 論

研究已證實：脂質代謝紊亂是引發腦血栓形成的重要原因〔6〕。當出現脂質代謝紊亂時，動脈血管受到損傷，粥樣硬化斑塊加速形成，隨著血管壁的炎癥反應，血小板大量聚集，最終導致腦血栓。因此，腦血栓的治療原則應該是控制血脂水平和降低血小板聚集〔7〕。

他汀類藥物是HMG-CoA還原酶抑制劑，是用于防治動脈粥樣硬化和高脂血癥的重要藥物〔8〕。傳統觀點認為，阿托伐他汀通過抑制肝臟HMG-CoA還原酶，減少了膽固醇的合成，降低了極低密度脂蛋白顆粒的分泌和聚集，最終降低了TG濃度；提高LDL受體的數量和活性，加速血液中LDL-C的清除速度，抑制極低密度脂蛋白膽固醇的合成，通過調節血脂代謝，阻礙了動脈粥樣硬化的形成，破壞已形成斑塊的穩定性，甚至發生逆轉〔9〕。本研究結果顯示，阿托伐他汀在改善血壓、血脂和動脈粥樣硬化等方面具有明顯效應，且其效應隨著阿托伐他汀使用劑量的增加而加強。

有關腦血栓的發病機制，有學者認為，動脈粥樣硬化斑塊的易損性是腦血栓的發病基礎，而炎癥反應在腦血栓易損斑塊的發生、發展和破裂過程中發揮著至關重要的作用〔10〕。當前，參與反應的多項炎癥因子成為研究領域的熱點〔11〕。IL-18是一種促炎癥因子多效能前炎癥細胞因子，在體內與受體結合后，通過一系列途徑誘導許多炎癥因子表達，引起生物學效應〔12〕。有研究發現，IL-18前體、IL-18 mRNA 在動脈粥樣硬化斑塊呈高表達，但在正常動脈中卻少見，并比較了穩定性斑塊和不穩定性斑塊，結果發現在不穩定性斑塊中IL-18 mRNA明顯增加，認為斑塊的不穩定與IL-18有關〔13〕。IL-10是一種內源性炎癥及免疫抑制因子，可抑制炎性細胞因子生成，調節中性粒細胞的浸潤和細胞間黏附因子的表達，減慢動脈粥樣硬化的進程〔14〕。有研究發現，巨噬細胞的積聚是不穩定性斑塊的特性之一，當其增長時，IL-10的濃度發生顯著性變化〔15〕。此外，血清IL-10水平減少不僅標志著斑塊易損性增加，更預示著急性缺血性事件的預后不良〔16〕?？梢?，IL-10 的免疫抑制作用在預防、延緩甚至逆轉腦血栓的發展和穩定動脈粥樣硬化斑塊的過程中都起到重要的保護作用〔17〕。本研究提示阿托伐他汀可能通過抗炎機制參與了延緩動脈粥樣硬化的過程，且其效應同樣隨著阿托伐他汀使用劑量的增加而加強。

綜上所述，阿托伐他汀具有明確的延緩動脈粥樣硬化和降低血脂的作用，而通過抗炎機制影響體內IL-18和IL-10水平可能是其延緩動脈粥樣硬化過程的重要機制之一。