預注烏司他丁聯合右美托咪定對老年膝關節置換術術后認知功能障礙的影響

姚杰 劉斐 李國利 馮騰塵 武亮 王麗 滕金亮 李福龍

(河北北方學院附屬第一醫院 1麻醉科，張家口 河北 075061；2重癥醫學)

術后認知功能障礙(POCD)表現為記憶力、定向力障礙，抽象思維，活動能力減退、行為障礙等，將顯著影響患者術后恢復，住院時間，增加術后并發癥和患者死亡率。目前報道POCD在非心臟手術老年患者的發生率為41.4%〔1〕，目前對其發生機制尚不清楚，但以往研究顯示右美托咪定可通過降低手術應激反應和炎性反應，起到保護神經系統作用，而烏司他丁則通過對白細胞介素(IL)-6、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎性因子的抑制作用，減少神經細胞凋亡，從而改善POCD，降低了POCD的發生率〔2～7〕。但聯合應用烏司他丁和右美托咪定是否能進一步降低老年人POCD發生率目前還不清楚。本研究擬評估烏司他丁聯合右美托咪定對老年膝關節置換術POCD的影響。

1 對象與方法

1.1對象 本研究獲得河北北方學院附屬第一醫院醫學倫理委員會批準，選擇2016年5月至2018年5月在河北北方學院附屬第一醫院院全身麻醉下行擇期單側膝關節置換術患者240例。隨機分為右美托咪定組(A組)、烏司他丁組(B組)、右美托咪定聯合烏司他丁組(C組)和對照組(D組)。入選標準：年齡65～80歲，美國麻醉師協會(ASA)Ⅰ～Ⅲ級，體重指數18～25 kg/m2，均知情同意。排除標準：以往有譫妄狀態或診斷為癡呆、抑郁、精神分裂癥或癲癇、帕金森病，高血壓、冠心病、糖尿病、有嚴重的肝、腎功能異常，聽力障礙或訪視者無法交流，研究者認為不宜參加本研究的情況和不簽署知情同意書的患者。240例患者中2例患者因病情需要帶管回ICU病房觀察而脫落。實際參與完整評估的患者有238例。四組一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2方法 所有患者術前常規禁食8 h、禁飲4 h以上，所有患者入室常規檢查血壓、心率(HR)、血樣飽和度，并在前臂靜脈置入16號套管針并快速給予生理鹽水，速度為7 ml/(kg·h)。術前由不參與本實驗的護士隨機分為A組、B組、C組和D組。麻醉誘導前：A組麻醉前15 min給靜注右美托咪定0.5 μg/kg(用時15 min)，之后以0.3 μg/(kg·h)持續泵注，直至手術結束前30 min；B組麻醉前15 min給靜脈注射烏司他丁10 000 U/kg；C組首先靜脈注射烏司他丁10 000 U/kg，之后再靜脈注射右美托咪定0.5 μg/kg，并以0.3 μg/(kg·h)持續泵注，直至手術結束前30 min；D組給予與B組等容量的生理鹽水。麻醉誘導：咪達唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼4 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg靜脈注射，患者入睡后給予順苯磺酸阿曲庫銨0.3 mg/kg靜注，肌松后經口氣管插管，固定氣管導管。用麻醉機械通氣潮氣量設置為8～10 ml/kg，呼吸頻率12次/min，吸入氧濃度65%，吸呼比1∶2，維持呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg。麻醉維持：采用瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)，丙泊酚200～350 mg/h，順苯磺酸阿曲庫銨0.2～0.3 mg/(kg·h)，通過調整丙泊酚輸注速度來調整麻醉深度，維持腦電雙頻指數(BIS)值為45～55，麻醉期間若出現低血壓〔收縮壓(SBP)≤90 mmHg〕時靜脈注射麻黃堿5～10 mg；心動過緩(HR≤55次/min)時靜脈注射阿托品0.5～1 mg。術畢前30 min停止追加肌松麻醉藥，單次靜脈給予舒芬太尼10 μg，術畢停止丙泊酚和瑞芬太尼輸注，達到常規拔管指征后拔出氣管導管，并面罩給予吸氧。術后患者均使用患者自控鎮痛(PCA)泵，藥液配置：舒芬太尼150 μg加生理鹽水稀釋至200 ml。PCA 設置：背景劑量3 ml/h，按壓一次1.5 ml，鎖定時間15 min。

1.3觀察指標 觀察記錄所有患者麻醉前、手術后2、3 d分別測定患者簡易智力狀態評估(MMSE)評分。評分表包括定向力10分，語言空間結構能力9分，注意力和計算力5分，識別記憶3分，記憶力3分，總共30分，評分較麻醉前低2分者認為有認知功能障礙〔8〕，記錄所有患者術中麻醉時間、手術時間、輸液量、出血量和尿量。

表1 四組一般情況比較

1.4統計方法 采用SPSS18.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1四組圍術期情況比較 四組麻醉時間、手術時間、輸液量、出血量、尿量比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2四組MMSE評分比較 四組MMSE評分在術后2、3 d均較基礎值明顯降低(P<0.05)，C組術后2 d較D組MMSE評分明顯增加(P<0.05)，A組、B組和C組在術后3 d MMSE評分較D組明顯增加(P<0.05)。見表3。

表2 四組圍術期情況比較

表3 四組MMSE評分比較

與基礎值比較:1)P<0.05；與D組比較:2)P<0.05

2.3四組POCD發生率比較 A組、B組和C組術后POCD發生率較D組明顯減少(P<0.05)。見表4。

表4 四組患者POCD發病率比較〔n(%)〕

與D組比較：1)P<0.05

3 討 論

POCD是老年人常見的術后并發癥。表現為精神錯亂、焦慮、人格的改變及記憶受損。POCD的發病機制目前尚不十分清楚〔9～11〕，目前大部分研究認為與患者自身年齡、疾病史(精神系統、神經系統)有關，而且與手術過程中，麻醉、手術等創傷刺激及造成的炎癥反應有關。因此，本研究制定了嚴格的納入和排除標準，以避免單獨危險因素對試驗結果造成影響。

本研究顯示所有組患者術后2、3 d MMSE評分相比術前均有不同程度的降低，這與手術創傷刺激有關，特別是進行骨科手術的病人，以往研究顯示手術引起的應激和炎癥反應明顯影響術后MMSE評分〔12〕。而且麻醉藥物本身也可以改變神經細胞蛋白質表達、促使神經細胞凋亡，并且還可以通過降低腦血流加重腦神經的損傷〔13〕。另一方面，與老年人體內膽堿能神經元和膽堿傳輸功能下降，導致中樞神經系統功能儲備下降、膽堿能受體數目減少有關〔14，15〕。本研究結果提示預注的右美托咪定和烏司他丁在預防術后認知功能有明顯的作用，而且聯合輸注右美托咪定和烏司他丁更有助于預防早期POCD的發生。在老年膝關節置換術中預防性地聯合使用右美托咪定和烏司他丁有利于減少老年POCD的發生。其可能機制是右美托咪定抑制機體過度的應激反應如抑制血漿皮質醇濃度，降低兒茶酚胺對腦神經的傷害，而烏司他丁通過抑制促炎性細胞因子(IL-6、IL-8、TNF-α等)釋放來保護腦神經〔16，17〕，從而降低了老年膝關節置換術患者POCD的發生。雖然聯合組并沒有在總體POCD發生率方面表現出更好的優勢，但差異有明顯的趨勢，這可能與本研究樣本量過小有關。