MACC1蛋白與胃癌臨床病理學特征相關性的meta分析

向娟娟 成浩 周琳翔

【摘 要】目的：研究結腸癌轉移相關基因1（ metastasis-associated incolon cancer-1，MACC1）與胃癌臨床病理的相關性。方法：通過檢索 PubMed 、Embase 、Cochrane Library 、web of science和中文數據庫CNKI、VIP、WanFang Data，搜集所有已發表的關于胃癌患者組織中MACC1蛋白表達與臨床病理學參數的相關性研究。截止時間為：2018年2月。應用 RevMan5.33和stata 軟件進行分析MACC1蛋白與胃癌的臨床病理特征的關系，采用比值比（OR）和95%可信區間（CI），評價MACC1與胃癌臨床病理特征的關聯強度，并對研究文獻進行異質性檢驗和偏倚評估。結果：共納入11篇相關文章，收集病理組共1208例以及正常組織1115例。Meta分析研究結果顯示：胃癌組織中MACC1陽性表達明顯高于正常組織{OR =11.840，95%CI（7.664，18.292），P=0.00001}.此外MACC1陽性表達與胃癌浸潤深度{OR 0.441，95%CI（0.274，0.707），P=0.011}、分化程度{OR 0.339，95%CI（0.245，0.470），P<0.00001}、TNM分期{OR=0.310，95%CI（0.238，0.404），P<0.00001}，有無淋巴轉移{OR=4.236，95%CI（3.253，5，515），P<0.00001}，遠處轉移{OR=2.291，95%CI（1.067，4.919），P=0.033}密切相關;而與性別{OR 1.138，95%CI（0.86，1.493），P=0.349}、腫瘤生長部位{OR 0.91，95%CI（0.65，1.29），P=0.61}無關。結論：胃癌組織中MACC1陽性表達高于正常組織，且MACC1與胃癌的浸潤深度、分化程度、TNM分期、淋巴結轉移、遠處轉移、密切相關，可作為胃癌診斷和預后評估的分子標志物之一。

【關鍵詞】MACC1蛋白;胃癌;Meta分析

Abstract OBJECTIVE：To study the relationship between metastasis-associated in colon cancer-1 （MACC1） expression and clinicopathological features of gastric cancer. METHODS：All eligible studies regarding the association of MACC1 protein expression with clini‐copathological features in patients with gastric cancer were retrieved from PubMed，Embase，Cochrane Library，web of science， and Chinese publication banks including CNKl， VIP， WanFang Data， up to February 2018.The Meta-analysis was performed using RevMan 5.33 and Stata software to analyze the relationship between MACC1 protein and clinicopathological characteristics of gastric cancer. The odds ratio（OR） and 95% confidence interval（CI） were used to evaluate the correlation intensity.RESULTS： A total of 12 articles containing 1208tumor tissues，1115 normal control tissue were ultimately included for this Meta‐analysis .Our findings revealed that the expression of MACC1 protein was significantly increased in gastric cancer specimen compared to that in normal tissues {OR =11.840，95%CI（7.664，18.292），P=0.00001}.In addition，MACC1 protein was also found to be significantly associated with degree of differentiation{OR 0.339，95%CI（0.245，0.470），P<0.00001}， invasion depth of gastric cancer{OR 0.441，95%CI（0.274，0.707），P=0.011}， TNM Stage {OR=0.310，95%CI（0.238，0.404），P<0.00001}， lymph node metastasis {OR=4.236，95%CI（3.253，5，515），P<0.00001}， distant metastasis {OR=2.291，95%CI（1.067，4.919），P=0.033}. However， sex {1.138，95%CI（0.86，1.493），P=0.349}， tumor location{OR 0.91，95%CI（0.65，1.29），P=0.61}are not found in association with MACC1 level.CONCLUSION： MACC1 expression might have strong associated with invasion depth of gastric cancer， degree of differentiation，TNM Stage，lymph node metastasis，distant metastasis. Based on the results shown above， we expect MACC1 may serve as one of a molecular marker for diagnosis and prognostic evaluation of gastric cancer.

Key words： MACC1; Gastric cancer;Meta-analysis

【中圖分類號】 R735.3

【文獻標識碼】 A【文章編號】 1672-3783（2019）04-03-001-01

胃癌是全球重大公共衛生問題，中國每年胃癌死亡率占全球胃癌總死亡人數的40%以上[1]。發現有價值的腫瘤標志物對胃癌的早期診斷及治療至關重要。結腸癌轉移相關基因1（MACC1） 位于7號染色體的位置 7p21.1， 最初發現的基因組范圍內的表達分析在原發性和轉移性結腸癌[2-3]。該基因促進腫瘤細胞增殖，浸潤以及轉移，是診斷結腸癌以及預測結腸癌患者無病生存期的指標之一，越來越多的研究證明MACC1與多種實體瘤的發生及進展密切相關，如胰腺癌[4]，肝癌[5]，卵巢癌[6]等，其中也包括胃癌[7]。最近研究發現MACC 1可能參與胃癌血管的生長、淋巴管生成和轉移[8-10]，

與胃癌的發生、發展以及臨床病理特征關系密切。由于各文獻樣本大小、文獻質量差異，MACC1在胃癌中的表達及其與胃癌的臨床病理特征的關系尚無確切結論。本研究通過Meta 分析全面系統地評價了 MACC1 蛋白與胃癌患者臨床病理學特征的關聯性，以期為胃癌的早期診斷及個體化治療提供更準確可信的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索檢索國內中文數據庫分別為：中國知網、萬方數據庫、維普數據庫以及中國生物醫學文獻數據庫;國外英文數據庫分別為：PubMed、EMbase、The Cochrane Library、web of science。截止時間為2018年2月，使用的檢索詞包括“gastric cancer/carcinoma/neoplasm”，“MACC1”“metastasis-associated incolon cancer 1”;“胃癌”、“胃腫瘤”、“結腸癌相關轉移基因1”。

1.2 文獻納入標準

1）關于MACC1在胃癌中表達以及臨床意義的研究;2）通過病理診斷確診為胃癌;3）未合并其他惡性腫瘤或者胃癌復發后再次手術者，臨床病理資料完整，術前未行放化療及其他抗腫瘤治療;4）胃癌組織中檢測MACC1的表達其中包括石蠟包埋以及福爾馬林固定的腫瘤組織標本;5）提供臨床病理因素等相關資料。排除標準：1）基于動物系、體外實驗以及分子實驗;2）重復文獻;3）無原始數據的綜述;4）文章中無病理因素。

1.3 文獻篩選與提取

由2名評價員獨立按照預先制定的納入和排除標準進行文獻篩選，提取信息并進行交叉核對，對于意見不一致時通過協商討論解決。提取文章中的基本信息（包括：第一作者、出版時間、患者來源、患者數量、MACC1檢測方法），臨床病理因素（包括：MACC（+）表達率、TNM分期、胃癌浸潤深度、分化程度、以及有無淋巴轉移、有無遠處轉移、性別、腫瘤大?。?。

1.4 納入文獻質量評估

應用紐卡斯爾渥太華量表（Newcastle-ottawa Scale，NOS）對納入文章進行評價，根據病例選擇、基線可比性、暴露因素方面進行評價，評價最高分9分，最低分0分，對于≥6分的認為是質量文章可靠。

1.5 統計學分析

整理數據，采用ReviewManager 5.3 軟件以及STATA 12軟件進行 Meta 分析。 計數資料采用比值比（ OR ）分析統計量;計量資料采用加權均數差（ WMD ）或標準化均數差（ SMD）為分析統計量，各效應量均以 95% 可信區間（ 95%CI ）表示。通過卡方檢驗以及Q檢驗來評估納入文獻的異質性，卡方檢驗以及Q檢驗分別以α=0.1、I2=50%為界值.如果P<0.1，I2>50%，則認為各項研究之間有統計學異質性則采用隨機效應模型分析數據，P>0.1，I2<50%則認為各項差異之間無統計學異質性，采用固定效應模型進行數據分析。本研究中在用Begg檢驗來評估潛在發表偏倚的情況，當P<0.05，則認為存在發表偏倚，反之無偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索條件初步檢索到文獻288篇 ，排除重復文獻97篇，閱讀文獻標題和摘要后排除無關文獻156篇，35篇文章進行全文閱讀，全文閱讀后排除文獻20篇。15篇文章進行文獻質量評估，最終共有11篇文章納入本研究，其中包括7篇中文文章，4篇英文文章;其中包括1208例胃癌患者（納入文獻基本特征見表1）。

2.2 MACC1在胃癌和正常組織中的表達水平分析

有11項研究分析MACC1在胃癌組織中的異常表達情況，因與正常對照組間有統計學異質性 （P=0.000， I2=72.6%），故采用隨機效應模型進行效應量合并。結果顯示，兩組間差異有統計學意義（OR =11.840，95%CI：7.664，18.292），P=0.00001}，提示MACC1在胃癌中表達高于正常對照組。見圖1。

2.3 MACC1表達與胃癌TNM分期

有10項研究分析MACC1與胃癌TNM分期情況，與對照組間有統計學異質性 （P=0.001， I2=69.0%），故采用隨機效應模型進行效應量合并。結果顯示，兩組間差異有統計學意義（OR=0.310，95%CI：0.238，0.404，P<0.00001），提示MACC1陽性表達在Ⅲ、Ⅳ期高于Ⅰ、Ⅱ期。見圖2。

2.4 MACC1表達與胃癌分化程度

有8項研究分析MACC1與胃癌分化程度情況，與對照組間無統計學異質性 （P=0.329， I2=13%），故采用固定效應模型進行效應量合并。結果顯示，兩組間差異有統計學意義（OR 0.339，95%CI：0.245，0.470，P<0.00001），提示MA CC1在未分化、低分化組中的陽性表達高于中分化、高分化組。見圖3。

2.5 MACC1表達與胃癌浸潤深度

有4項研究分析MACC1與胃癌浸潤深度關系，因與對照組間有統計學異質性 （P=0.011， I2=73.3%），故采用隨機效應模型進行效應量合并。結果顯示，兩組間差異有統計學意義（OR 0.441，95%CI：0.274，0.707，P=0.011），提示MACC1陽性表達在T3、T4中高于T1、T2。見圖4。

2.6 MACC1表達與淋巴結轉移

有11項研究分析MACC1與胃癌淋巴轉移關系，因與對照組間有統計學異質性 （P=0.002， I2=64.4%），故采用隨機效應模型進行效應量合并。結果顯示，兩組間差異有統計學意義（OR=4.236，95%CI：3.253，5，515，P<0.00001），提示MACC1在淋巴結轉移組織中的陽性表達高于無淋巴結轉移組織。見圖5。

2.7 MACC1表達與遠處轉移

有3項研究分析MACC1與胃癌遠處轉移關系，與對照組間無統計學異質性 （P=0.224， I2=33.1%），故采用固定效應模型進行效應量合并。結果顯示，兩組間差異有統計學意義（0R=2.29，95% CI：1.07 -4.92，P=0.003），提示MACC1在遠處轉移中的陽性表達高于無遠處轉移。見圖6。

2.8 敏感性分析

研究結果發現，胃癌中MACC陽性表達，浸潤深度以及淋巴結轉移關聯研究存在一定的異質性，通過敏感性分析析進一步觀察，MACC1陽性表達與胃癌的發生，浸潤深度，淋巴轉移呈正相關。（結果見表2）

2.9 風險偏倚分析

MACC1異常表達與胃癌的關系的文獻在ACC1表達數，性別，年齡，TNM分期，分化程度，浸潤深度，腫瘤生長部位，腫瘤大小，淋巴結轉移，遠處轉移方面均無偏倚存在，P值均>0.05。（納入文獻風險偏倚見表3）

3 討論

胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，預后差，嚴重威脅人類健康[22]。盡管目前有先進治療治療方法，比如：外科可手術、化療和放射治療等治療方法，但預后較差，平均5年生存率仍然很低，腫瘤復發和轉移是治療失敗的最常見原因。腫瘤的復發和轉移涉及多個步驟，復雜程度高，有多種分子參與的過程，目前已經評估了許多預測因素，如臨床病理因素、腫瘤標志物、部分基因的損失突變以及微衛星不穩定等，但是這些預測因素的準確性仍有爭議的[23-24]。因此，了解疾病進展的機制，尋找新的有效的預測預后因素作為干預的目標，對于提高患者的長期生存率具有重要的意義。隨著胃癌發生、發展的分子生物學及基礎免疫學深入研究，胃癌的分子靶向治療逐漸嶄露頭角，基于ToGA試驗結果[25]，2010年歐洲EMA和美國FDA批準曲妥珠單抗用于HER-2陽性晚期胃癌的一線治療，開啟了胃癌的靶向治療時代。近年來靶向VEGFR-2的雷莫蘆單抗[26]以及針對VEGFR-2的國產阿帕替尼[27]等藥物在臨床試驗中已展露出喜人的效果。

然而，由于胃癌的靶向治療起步較晚，多數胃癌靶向藥物Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究中，并未獲得較好的療效。因此，對胃癌病理特征和分子分型開展更深入的研究，以期發現更多特異性生物學標記物，開發新型有效的靶向藥物意義非凡。Stein等研究發現c-Met是MACC1的轉錄產物之一，MACC1基因位于c-Met的上游， 是調控HGF/c-Met信號通路的關鍵點。正常的HGF/c-Met信號轉導在胚胎發育、組織損傷修復中起主要作用，而異常的HGF/c-Met信號轉導與腫瘤的發生，尤其是侵襲和轉移密切相關。當腫瘤組織中同時高表達HGF和c-Met時，HGF和c-Met結合形成正反饋，導致腫瘤無限制生長[28-30]。MACC1的陽性表達與各種惡性腫瘤的進展密切相關，研究發現MACC1的表達程度將直接影響胃癌的生存率[31]。本篇文章在現有研究的基礎上系統分析MACC1表達對胃癌的臨床病理意義。

本篇meta分析納入11篇相關文章，數據均來源于國內資料，共1208例患者，本研究涵蓋了MACC1在胃癌組織中表達率介于58%-80.6%之間，并且涵蓋了性別、腫瘤位置、分化程度、浸潤深度、分期、淋巴轉移、腹膜轉移、肝轉移以及遠處轉移等多方面。提供了較為全面的數據，為探討MACC1與胃癌的臨床病理關系。本研究中11篇文章中1208例患者研究了胃癌組織中的MACC1表達情況，因與正常對照組間有統計學異質性 （P=0.000， I2=72.6%）），異質性I2>50，故采用隨機效應模型進行效應量合并。結果顯示，兩組間差異有統計學意義（（0R=11.84，95% CI：7.66-18.92，P<0.00001），提示MACC1陽性表達在胃癌中高于正常組織，說明MACC1高表達與胃癌的發生呈正相關。同時MACC1異常表達與TNM分期、分化程度、浸潤深度、淋巴轉移以及遠處轉移明顯相關（P<0.05），而與性別、生長部位無關（P>0.05）。因此MACC1異常表達可作為TNM分期、分化程度、浸潤深度、淋巴轉移、遠處轉移的判斷指標。本研究中根據合并結果顯示存在一定的異質性，根據異質性結果分別剔除單篇文章進行敏感性分析，研究結果顯示剔除之后結果與之前結果基本一致，因此增加了文章的可靠性。原始文獻的偏倚也有可能影響文章的可靠性，因此對文章是否存在偏倚通過begg圖進行了統計分析，研究結果顯示P>0.05，說明納入文獻的風險偏倚較小，從而進一步增加了文章的可靠性。綜上所述MACC1陽性表達與胃癌的發生、發展密切相關，并可能是導致患者的預后不良之一。本研究可能為胃癌的診斷、治療及評估預后提供新的方向，并可能為胃癌的新藥研制提供新的靶點。

然而，該meta分析也存在著一些局限性，其中首要問題本研究納入的數據均為國內相關文獻，這些研究數據是否適用于其它人群需要大樣本多數據以及多區域人群進一步證實;該meta分析的第二個問題是異質性，本篇研究中MACC1在胃癌組織中異常表達，以及MACC1與胃癌遠處轉移的研究中存在異質性，異質性的來源可能與MACC1表達的臨界值、檢測方法以及胃癌的治療方案是多樣的等因素有關，這些因素干擾meta分析評價，此外本文未進行總生存率，無疾病生存率以及無復發生存率的分析，因此我們仍需要相關文獻以及前瞻性的大樣本、多中心的研究證實。

綜上所述，MACC1在胃癌中高表達，并且MACC1與胃癌的浸潤深度、分化程度、TNM分期、淋巴結轉移、遠處轉移密切相關，表明MACC1的檢測對胃癌的早期診斷、規范化治療和預后判斷有著重要臨床意義。但仍然需要前瞻性、大樣本、多中心的對照研究進一步證實。

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