兒童遺尿癥診治進展

袁 慧,丁桂霞

(南京醫科大學附屬兒童醫院腎內科,南京 210008)

遺尿癥源自希臘詞語“Enourein”，指與個人年齡或成熟程度不相符的，在睡眠期間不能自主醒來排尿，睡眠中將尿液排出的行為。世界衛生組織兒童和青少年心理行為障礙分類(第10版)和美國精神疾病診斷和統計手冊(第5版)將遺尿定義為兒童(年齡>5歲)排除器質性疾病，仍有尿床[1-2]。美國精神疾病診斷和統計手冊(第5版)對遺尿癥的定義更具臨床意義，指每周2次尿床，且至少連續3個月或嚴重損害社交、學業(職業)等其他領域的功能，排除使用利尿劑、抗精神病藥等藥物引起尿失禁或意識喪失等情況[2]。國際小兒尿控協會推薦的遺尿癥定義是年齡>5歲，每月≥1次夜間不自主漏尿，且持續時間>3個月[3]。中國兒童遺尿管理協作組采用精神疾病診斷和統計手冊(第5版)將兒童遺尿癥定義為年齡>5歲，平均每周≥2次夜間不自主漏尿，并且持續>3個月[4]。國際小兒尿控協會根據是否伴有下尿路癥狀(lower urinary tract symptom，LUTS) 將遺尿癥分為單癥狀性遺尿癥(monosymptomatic nocturnal enuresis，MNE)和非單癥狀性遺尿癥(non-monosymptomatic nocturnal enuresis，NMNE)[5]。此外，還可根據患兒有無6個月以上不尿床期，將遺尿癥分為原發性遺尿癥(primary nocturnal enuresis，PNE)和繼發性遺尿癥[6]?，F對兒童遺尿癥診治的研究進展予以綜述。

1 流行病學及病因

遺尿癥常見于學齡兒童。據統計，約有16%的5歲兒童、10%的7歲兒童和5%的11～12歲兒童患有遺尿癥[7]。遺尿癥男女比例為1.5～2∶1，隨著年齡的增長，每年發病率自發減少12%～15%，若不給予治療有0.5%～2%患兒的遺尿癥狀可持續至成年[7-8]。

遺尿癥的病因可能涉及遺傳、生理和心理因素。如果父母一方幼時遺尿，孩子遺尿的風險為43%；如果父母雙方均有遺尿，則孩子遺尿風險高達77%[9]。研究表明，大多數遺尿癥與常染色體顯性遺傳有關，只有1/3的病例散發，現已發現第12號、第13號和第22號染色體上的某些位點與遺尿癥的遺傳性有關[10]。與遺尿癥相關的生理因素可能涉及激素分泌水平及神經系統發育方面，如夜間多尿可能與精氨酸升壓素(arginine vasopressin，AVP)水平降低以及中樞神經系統對低尿滲透壓反應較小有關。對血漿AVP水平的研究發現，23：00～04：00期間，夜尿增多組AVP水平較正常對照組顯著降低，提示夜間多尿可能繼發于抗利尿激素的晝夜節律紊亂[11]。

關于兒童夜間功能性膀胱容量縮小是否為遺尿癥的病因尚存在爭議。心理因素一直是影響遺尿癥發病的重要因素，同時，遺尿癥患兒的神經精神并發癥也較常見。此外，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、肥胖以及與父母共同睡眠也與遺尿癥發病率高有關[9,12-13]。

2 診 斷

遺尿癥患者應該接受詳細的初步評估，包括病史采集、體格檢查和輔助檢查等,以指導臨床治療方案的選擇。病史采集及排尿日記對遺尿癥的診斷十分重要，然而其主觀性較強，影響對病情嚴重程度、遺尿類型等方面的判斷，導致不準確的診斷及治療，因此測量血漿AVP水平對診斷、治療及預后具有重要意義。

2.1病史采集 詳細的病史采集是診斷遺尿癥的關鍵步驟，其主要通過詢問患兒監護人,具有較強的主觀性。醫務工作者應詢問患兒日常飲食飲水習慣(包括飲水次數、飲水量、時間點等)、排尿排便習慣(鑒別有無尿頻、多尿、便秘等)、遺尿特點(包括有無LUTS、膀胱功能障礙等)、合并癥(如注意力缺陷多動障礙、睡眠障礙等)、社交情況。根據病史可了解癥狀嚴重程度，全面掌握患兒病情，協助制訂治療方案。

2.2體格檢查 詳細的體格檢查是診斷遺尿癥所必需的，可協助臨床醫師排除解剖學或神經源性等原因，包括一般檢查(血壓、體重及身高)、外生殖器檢查(有無尿道下裂、包莖)、腰骶椎檢查(有無皮膚凹陷、多毛、骶骨發育不良)、簡單的神經系統檢查(包括肌力、肌張力等)。腹部觸診有助于發現直腸團塊和巨大膀胱。

2.3輔助檢查 輔助檢查是兒童遺尿癥診斷的重要步驟，可協助臨床醫師判斷患兒病情，排除可能引起遺尿的其他疾病，指導相關臨床治療，現常用的主要輔助檢查包括實驗室檢查、超聲檢查、尿動力學檢查和其他輔助檢查等。

2.3.1實驗室檢查 所有遺尿的初診兒童都應完善血常規、血生化、尿常規檢查，以排除糖尿病、腎臟疾病、尿崩癥、泌尿系感染等引起的遺尿。AVP缺乏與夜間尿床(特別是前半夜)有明顯相關性，血漿AVP水平可用于診斷、指導治療及預后[14]。但由于AVP的不穩定性和血漿半衰期非常短，實驗室很難準確測量[15]。和肽素是由39個氨基酸組成的糖肽，是AVP合成過程中的裂解產物，可反映體內AVP水平，隨AVP水平的變化而變化，在基礎狀態下穩定，實驗室容易測得，并且在遺尿癥嚴重程度方面有更高的敏感性[16-17]。有關生物標志物的研究已指出，和肽素可作為AVP的替代指標[18]。

2.3.2超聲檢查 泌尿系超聲檢查可以發現潛在的泌尿系結構異常，包括腎積水、輸尿管積水、輸尿管囊腫、膀胱增大等。據報道，超聲測量嚴重夜間遺尿癥患兒的膀胱壁厚度與膀胱功能相關性良好，故可作為治療效果的預測因素[19]。膀胱容量-厚度指數與行為治療的療效密切相關[20]。便秘患兒的直腸擴張可能壓迫膀胱并降低膀胱容量，增加夜間遺尿的風險，故初步評估時可行超聲檢查直腸直徑[21]。膀胱壁厚度>2.5 mm(膀胱功能障礙)或直腸直徑>25 mm(糞便滯留和便秘)，提示NMNE[22]。

2.3.3尿動力學檢查 對疑似夜間遺尿合并LUTS的患兒，可常規測量殘余尿量和尿流量，減少侵入性尿動力學檢查。殘余尿>20 mL(膀胱排空不全)可能提示NMNE。流出道梗阻或神經性膀胱引起的功能障礙性排尿可通過測量殘余尿量和尿流率來確定[22]。對NMNE或規范治療半年以上效果不佳的患兒，可選擇影像尿動力學檢查，以明確是否有膀胱逼尿肌和尿道括約肌協同失調、膀胱輸尿管反流及膀胱尿道形態異常等，且對患者的治療方案制訂具有指導意義，如能否加用M受體阻滯劑等。

2.3.4其他檢查 其他可能引起遺尿的潛在誘因的檢查，如腦電圖可排除癲癇，睡眠呼吸暫停綜合征可通過睡眠呼吸監測診斷，對于椎管內異?；颊叱０橛蠰UTS和(或)下肢癥狀，建議完善磁共振成像檢查。

2.4排尿日記 推薦用排尿日記評估膀胱容量、日間尿失禁以及尿床的頻率和嚴重程度。如伴有日間LTUS，則需完善連續48 h排尿日記[23]。白天排尿日記可以評估最大排尿量，連續7晚完成的夜間排尿日記可評估夜間多尿。大多數MNE患兒夜間尿床可歸因于最大排尿量少[小于年齡預期膀胱容量的65%，預期膀胱容量=(年齡+1)×30 mL]、夜間多尿(夜間尿量>130%預期膀胱容量)以及覺醒障礙[24]。如果排尿日記顯示存在日間LUTS，說明患者合并膀胱功能障礙，表明遺尿類型為NMNE，應首先選擇治療合并癥[25]。

3 治 療

遺尿癥的治療方法主要包括基礎療法、報警器療法、藥物療法。臨床上，應結合患兒年齡、病史特點、排尿日記及相關檢查等選擇治療方案。一般建議在治療遺尿前首先治療合并癥，如首先治療便秘或大便失禁，腸道合并癥的有效治療可緩解白天的尿失禁癥狀[26-27]。此外，對LUTS、膀胱過度活動癥的有效治療可能會終止夜間遺尿。首先治療合并的LUTS，如膀胱過度活動癥的有效治療可使患兒夜間遺尿好轉甚至痊愈，若合并精神心理障礙，往往需要特殊治療(如共患注意力缺陷多動障礙需藥物和行為治療)，若合并癥治愈后夜間遺尿癥仍持續存在，可繼續按標準治療MNE。國際小兒尿控協會對遺尿癥的治療效果分為無效(遺尿夜晚數的減少<50%)、部分有效(遺尿夜晚數減少50%～99%)和痊愈(夜間遺尿完全停止)[28]。

3.1基礎治療 國際小兒尿控協會的共識指導方針推薦，將教育和鼓勵療法以及對兒童的行為建議作為一線治療[29]。臨床工作者應加強對患兒家長的教育，講解關于遺尿癥的基本信息，指導家長幫助患兒調整生活習慣，養成良好的排尿、排便習慣。家長應加強與孩子溝通，減輕孩子的心理負擔，樹立戰勝遺尿的信心。有研究發現，以上簡單措施可實現15%～20%病例尿床好轉，且不需要進一步干預[30]。

3.2遺尿報警器 若患兒排尿日記顯示膀胱容量降低或夜間尿量正常，應優先選用遺尿報警器治療。遺尿癥警報治療具有最高的整體治愈率[31]。遺尿報警器需要堅持使用才能達到理想效果，大多數需要使用8～10周，有些需要更長時間，連續14晚未尿床，可以認為治愈并停止使用[3]。一項對12例7～12歲遺尿癥患兒使用遺尿報警器治療的研究發現，所有成功治療患兒均顯示尿濃度增加，且1/2與治療后AVP增加有關[32]。報警器療法具有最高治愈率和較低的復發率，是較為有效的治療遺尿癥的方法。一項涉及1 125例遺尿癥患兒的22項隨機對照試驗發現，遺尿報警器療法是治療遺尿癥最有效的方法，從長遠來看，報警器療法可能比去氨加壓素和三環類抗抑郁藥更有效[33-34]。但報警器療法的應用也存在一些限制，如影響睡眠、難以堅持、季節影響等。日本的一項研究表明，冬季是報警器治療失敗的獨立危險因素[35]。

3.3藥物治療

3.3.1去氨加壓素 去氨加壓素是AVP的合成類似物，作用于腎臟遠端小管并可增加水在集合管的重吸收，從而減少夜間尿量生成。在基礎治療效果不佳的情況下，建議完成排尿日記并根據有無LUTS及相關檢查區分NMNE和MNE，若患者被診斷為MNE，根據排尿日記，夜尿增多型遺尿癥患兒(夜間尿液產生量超過年齡預期膀胱容量的130%)、膀胱容量正常的患兒(最大排尿量大于年齡預期膀胱容量的70%)首選去氨加壓素療法[4]。此外，遺尿報警器治療失敗或不能遵守遺尿報警器療法的患兒可選擇去氨加壓素方案，夏令營和短期睡眠預防遺尿也有效。

長期以來，去氨加壓素一直是遺尿癥治療的優先選擇。一項涉及MNE的前瞻性研究中，去氨加壓素單獨使用顯示出與警報治療或警報聯合去氨加壓素相同的效果，并且能同時改善遺尿患兒的睡眠和生活質量[36]。去氨加壓素主要有口腔崩解凍干劑、固體片劑和鼻噴霧劑3種劑型。研究表明，去氨加壓素口腔凍干劑與食物相互作用較低，藥效學優于片劑，且可改善遺尿癥的反應性和依從性[37]。由于鼻噴霧劑可導致較高比例的低鈉血癥，故不推薦使用。

去氨加壓素的不良反應很少見，包括腹部不適、惡心、頭痛和鼻出血，服藥過程攝入大量液體會引起水中毒，伴有低鈉血癥和驚厥，故去氨加壓素療法要與液體限制相結合，主要禁忌證包括習慣性多飲、高血壓和心臟病[6]。去氨加壓素的應用已成為MNE的標準治療方法，但仍有20%～60%的兒童對治療無反應或對去氨加壓素耐藥，從而增加了對去氨加壓素替代治療方案的需求[29]。

3.3.2抗膽堿能藥物 奧昔布寧、托特羅定和丙哌維林是用于治療夜間遺尿癥的抗膽堿能藥物?？鼓憠A能藥主要通過抑制逼尿肌過度活動治療白天尿頻、尿急以及夜間遺尿癥的兒童。一項評估PMNE對去氨加壓素難治兒童(有或無報警器療法)的研究發現，34%的患者存在白天正常的尿動力學和明顯的夜間膀胱不穩定性，證實抗膽堿能藥在PMNE治療中的作用[38]。但只有標準治療失敗時才能對PMNE患兒使用抗膽堿能藥物，其不良反應主要與藥物的抗膽堿能作用有關，包括面色潮紅、視力模糊、便秘、震顫、流涎減少等[39]。

3.3.3丙咪嗪 三環類抗抑郁藥(如丙咪嗪)已成為一種有效選擇，可通過減少溶質清除和增加腎臟尿素和水的重吸收起作用[40]。過量服用丙咪嗪具有心臟毒性，但新的抗抑郁藥(如瑞波西汀)無心臟毒性。一項安慰劑對照研究表明，與安慰劑相比，瑞波西汀(4 mg)單藥治療以及與去氨加壓素聯合治療的尿床天數顯著減少(P=0.002)，證明了瑞波西汀治療遺尿癥的作用[41]。

3.3.4舍曲林 青少年PMNE的治療過程中，常見去氨加壓素等治療方案的失敗，因此需要更新藥物，從而獲得更好的效果和更少的不良反應。舍曲林是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，是較新的夜間遺尿癥治療藥物。一項舍曲林治療25例去氨加壓素治療失敗的PMNE患兒的前瞻性研究表明，18例(72%)獲得緩解，其中12例完全緩解，6例部分緩解，隨訪6個月后，16%的患兒復發，且與藥物有關的不良事件很少見[42]。舍曲林的不良反應包括睡眠障礙、頭痛、震顫、躁動和胃腸不適。因此，需要進一步研究確保舍曲林對遺尿癥患者的有效性和安全性。

3.3.5聯合治療 夜尿頻繁合并膀胱容量降低或使用警報器治療患兒可使用去氨加壓素聯合遺尿報警器。一項比較71例遺尿患兒去氨加壓素聯合遺尿報警器治療與單獨遺尿報警器治療的研究顯示，27例(76%)聯合治療患兒完全緩解，只使用遺尿報警器治療的患兒僅有16例(46%)完全緩解，但復發率相似[43]。此外，對疑似合并膀胱過度活動癥或夜間排尿次數過多的患兒，排除器質性疾病后可考慮聯合使用抗膽堿藥物和去氨加壓素，有效抑制膀胱逼尿肌過度活動，降低患兒夜間遺尿頻率。此外，去氨加壓素抵抗患者遺尿的機制可能與夜間前列腺素產生過量有關，故少數對去氨加壓素或遺尿報警器治療方案反應不佳的患兒可建議嘗試聯合非甾體抗炎藥(如吲哚美辛)治療[44]。

3.3.6中醫療法 中醫認為遺尿以虛證居多，實證較少，病位在腎和膀胱。根據遺尿特點主要分為下元虛寒、肺脾氣虛、脾腎兩虛、心腎不交4種類型，分別給予溫補腎陽，固攝止遺、補肺健脾，固攝小便、健脾益腎，固攝縮尿、清心滋腎，安神固脬施治[45]。此外，針刺、艾灸、推拿、穴位貼敷療法也可用來治療遺尿。

4 小 結

遺尿是一種復雜的疾病，治療前需要進行相關?？茩z查，治療過程需要醫師、家長及患兒積極主動配合才能達到理想的效果。大多數遺尿癥患兒的遺尿癥狀可隨年齡增長改善，因此，干預措施應該個體化，并注意對患兒的心理疏導和人文關懷。和肽素似乎是一種有效的AVP生物標志物，可用于診斷、指導治療及預后。治療方面遺尿報警器治療較單獨藥物治療的治愈率高，去氨加壓素是與遺尿癥相關MNE的治療首選，少數耐藥患者可考慮使用抗膽堿能藥、丙咪嗪或舍曲林，但后兩者的使用需要更多的研究來支持。