腦卒中靜脈溶栓綠色通道制度實施效果及晝夜差異分析

高 冉,楊伊姝，謝 聃，趙瑩瑩，張擁波

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院神經內科,北京 100050)

急性腦梗死在我國具有很高的發病率，其危害性極大，致死、致殘率可高達34.5%～37.1%[1-2]，因此早期疏通血管，挽救缺血腦組織尤為重要。重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue-type plasminogen activator,rt-PA)靜脈溶栓治療是超早期急性腦梗死的重要治療方法，它可以快速溶解動脈栓子，恢復缺血腦組織的血流供應，在臨床上具有非常顯著的療效[3-5]?，F認為可以挽救缺血半暗帶腦組織的時間窗為4.5 h內或6 h內，且溶栓效果與發病至溶栓開始時間(onset-to-needle time,ONT)呈正相關[6]。因此，如果能縮短ONT，就可以提高梗死血管的再通率，進一步改善患者臨床預后。目前國內施行綠色通道溶栓制度通過對患者進行快速轉運、檢查、診斷和治療來盡可能縮短ONT，提升溶栓效果[3]。國外學者曾對晝夜溶栓效率進行分析，發現日間溶栓效率更高，ONT更短，患者預后更佳，該研究認為夜間缺乏具有豐富溶栓經驗的?？漆t師和完善的輔助機制是導致溶栓效果不佳的重要原因，理論上夜間為非工作時間，其溶栓效率應較日間工作時間低[7-8]。國內的一項單中心研究發現，無論日間還是夜間ONT均無差異，溶栓后的臨床預后也無差異，這與其24 h溶栓專家坐診和相關輔助設施全天候到位有關[9]。雖然綠色通道溶栓制度在我國已得到廣泛認同，但靜脈溶栓療效及其晝夜差異需要進一步評估，故本研究擬對腦卒中靜脈溶栓綠色通道制度實施效果及晝夜差異進行分析。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年1月至2018年11月于首都醫科大學附屬北京友誼醫院就診的175例急性腦梗死患者為研究對象，其中男116例，女59例，年齡39～79歲，平均(66±11)歲，入選患者均確診為急性缺血性腦血管病，且位于缺血性腦卒中急性期。納入標準：位于缺血性腦卒中急性期患者；病案資料完善且診治過程完整。排除標準：入院后才出現急性缺血性事件的患者；存在嚴重精神、意識障礙疾病者；存在全身系統性嚴重并發癥者。上述患者根據是否行rt-PA靜脈溶栓治療分為rt-PA組和對照組，根據發病/入院時間將rt-PA組患者分為日間發病/入院組(6:01～18:00)和夜間發病/入院組(18:01～6:00)。

1.2治療方法 在rt-PA組中，對符合溶栓適應證且無溶栓禁忌證的患者進行rt-PA靜脈溶栓治療，從患者發病后至溶栓開始采取綠色通道制度，以現有情況下最快、最安全的流程來完成患者轉運、診療和溶栓過程。rt-PA靜脈溶栓方法及綠色通道制度遵照中國急性缺血性腦卒中診療指南意見[3]。溶栓后24 h行相關影像學檢查判斷是否出現溶栓后繼發出血，如未出血行抗血小板二級預防處置。對照組入院后立即行抗血小板，改善循環，營養神經等常規治療。

1.3觀察指標 比較rt-PA組和對照組入院時，入院后1 h、24 h、7 d的美國國立衛生研究院卒中量表評分(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)差異，范圍0～42分[3]。在rt-PA組中，比較日間和夜間溶栓患者發病至入院時間(onset-to-door time，ODT)、入院至溶栓開始時間(door-to-needle time,DNT)、發病至溶栓開始時間(onset-to-needle time,ONT)以及入院至知情時間、知情至知情同意時間、知情同意至溶栓開始時間的差異，以及溶栓后1 h、24 h、7 d的NIHSS評分差異。

2 結 果

2.1兩組患者一般資料比較 rt-PA組91例，對照組84例，兩組患者性別、年齡、伴隨疾病(高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、冠心病和高尿酸血癥)和個人史(吸煙史和飲酒史)比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組急性腦梗死患者一般資料比較

rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；對照組：常規治療；-:因期望頻數小于1，采用Fisher確切檢驗

2.2兩組患者不同時點間NIHSS評分比較 兩組入院時NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，rt-PA組入院后1 h、24 h和7 d NIHSS評分顯著低于對照組(P<0.01)。rt-PA組入院后1 h、24 h和7 d NIHSS評分顯著低于入院時NIHSS評分(P<0.01)，對照組差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組急性腦梗死患者不同時點間 NIHSS評分比較 [分,M(P25,P75)]

NIHSS:美國國立衛生研究院卒中量表評分；rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；對照組：常規治療；a與入院時比較，P<0.05

2.3rt-PA組患者綠色通道所用時間晝夜比較 91例患者溶栓ONT、ODT和DNT分別為2.58(1.92，3.50) h、1.28(1.00，2.00) h、1.00(0.83，1.25) h。入院-知情時間、知情-知情同意時間和知情同意-溶栓開始時間分別為0.50(0.37，0.63) h、0.17(0.83，0.25) h、0.33(0.22，0.42) h。56例(61.5%)發病于日間，其中35例(38.5%)卒中發生于6:00至8:00，35例(38.5%)發病于夜間，54例(59.3%)于日間入院，37例(40.7%)于夜間入院。參照發病時間分組，日間組與夜間組ONT、ODT、DNT、入院至知情時間、知情至知情同意時間、知情同意至溶栓開始時間比較差異無統計學意義(P>0.05)。進一步按照入院時間分組，日間組與夜間組ONT、DNT、入院至知情時間、知情至知情同意時間、知情同意至溶栓開始時間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3，表4。

表3 rt-PA組不同發病時間急性腦梗死患者晝夜溶栓綠色通道所用時間 [h,M(P25,P75)]

rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；ODT：發病至入院時間；DNT：入院至溶栓開始時間；ONT：發病至溶栓開始時間

表4 rt-PA組不同入院時間急性腦梗死患者晝夜溶栓綠色通道所用時間 [h,M(P25,P75)]

rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；DNT：入院至溶栓開始時間；ONT：發病至溶栓開始時間

2.4rt-PA組患者NIHSS評分晝夜比較 參照發病時間分組，日間溶栓后1 h、24 h和7 d NIHSS評分均低于入院時(P<0.01),夜間溶栓后1 h、24 h和7 d NIHSS評分均低于入院時(P<0.01)，日間和夜間入院時、溶栓后1 h、24 h和7 d的NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。按照入院時間分組，日間溶栓后1 h、24 h和7 d NIHSS評分低于入院時(P<0.01)，夜間溶栓后1 h、24 h和7 d NIHSS評分低于入院時(P<0.01)。無論參照發病時間還是入院時間進行分組，日間組與夜間組入院時、溶栓后1 h、溶栓后24 h和溶栓后7 d的NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5，表6。

表5 rt-PA組不同發病時間急性腦梗死患者晝夜 溶栓前后NIHSS評分比較 [分,M(P25,P75)]

rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；NIHSS:美國國立衛生研究院卒中量表評分；a與入院時比較，P<0.01

表6 rt-PA組不同入院時間急性腦梗死患者晝夜溶栓前后 NIHSS評分比較 [分,M(P25,P75)]

rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；NIHSS:美國國立衛生研究院卒中量表評分；a與入院時比較，P<0.01

3 討 論

目前國內外已基本認可了rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死患者的顯著療效，但存在治療時間窗的限制，為了使患者得到快速有效的治療，溶栓綠色通道的建立刻不容緩[3,5]。在我國，溶栓綠色通道建立處于起步階段，設施制度尚未完善，各項指標與國外仍存在差距[3]，為了加強溶栓效率，需要符合我國國情的相關臨床研究給予指導，本研究擬對首都醫科大學附屬北京友誼醫院近年來所采用的溶栓綠色通道方法進行評價，為今后的制度改進提供依據。

卒中發病風險的晝夜波動可能會對溶栓綠道實施效果產生影響[9-10]。有研究表明，急性缺血性腦卒中事件的發生呈現一定的時間波動規律。6:00～7:59是卒中發生的高峰時期，午時卒中發生風險降至低谷，而后卒中發生風險逐漸升高，至18:00～19:59達到第2次高峰，隨后夜間又降至低谷[11]。雖然不同的研究在具體時間段上的劃分有一定差異，但綜合來說，國內外研究一致認為，白天，尤其是清晨，是急性缺血性卒中的高發時期[12-13]。本研究納入的91例溶栓患者中，有56例(61.5%)卒中發生在白天，其中35例(38.5%)卒中發生于6:00至8:00，該結果也與既往的卒中晝夜分析相符合[11-13]。纖溶酶原激活物抑制物1可以抑制內源性纖溶系統的活性，增加血栓形成風險，有研究表明，血液中纖溶酶原激活物抑制物1水平在清晨可升至高峰，這可能是導致清晨缺血性卒中高發生風險的原因之一[14]。此外，夜間至清晨時生理性血壓降低，從而引起腦灌注壓下降，使狹窄血管所支配的腦組織缺血缺氧狀態加重，進而導致缺血性卒中事件的發生[15]。也有學者認為，晨起卒中是導致白天卒中發生率高于夜間的重要原因[16]。部分患者夜間睡眠時已發生缺血性事件，但是患者因睡眠沒有察覺，清晨醒后才發現異常，所以清晨的卒中發生率最高。然而有研究證實，如果剔除晨起卒中患者，清晨和白天的卒中發生率仍高于夜間[11]。

目前仍沒有大規模的臨床研究探討夜間溶栓效率是否與日間溶栓效率相同，即可以達到快速、安全、有效的標準。幾項國外研究急性腦梗死和溶栓療效晝夜節律的文獻得出了完全不同的結果[7-10,17-19]。參照發病時間分組，既往研究認為日間夜間靜脈溶栓后神經功能缺損改善程度無差異[9]，本研究與上述研究結果一致。然而入院溶栓時間是否影響溶栓后的結局仍存在爭議。Vilas等[7]研究發現，白天入院溶栓患者在2 h內具有更高的再通率且90 d神經功能恢復更加明顯。同樣，Lorenzano等[8]認為，8:00至19:59溶栓患者的長期預后更好。與之相反，Cappellar等[10]研究表明，夜間溶栓患者比白天溶栓患者的2 h NIHSS改善明顯。然而另一項研究認為溶栓時間對近期和遠期預后均無影響[19]。

我國一項關于晝夜溶栓對預后影響的單中心研究認為，無論日間還是夜間溶栓，其溶栓療效及綠色通道實施效果均無差異[9]。本研究對綠色通道患者溶栓后1 h、24 h和7 d NIHSS評分分析發現，每組患者的NIHSS評分均在溶栓后得到顯著改善，證明日間和夜間入院溶栓療效無差異，且綠色通道溶栓患者的ONT、ODT、DNT、入院至知情時間、知情至知情同意時間和知情同意至開始溶栓時間也無明顯晝夜差異，且各個時間段無論在日間還是夜間均在溶栓時間窗內，其中最重要的指標ONT也均在3 h左右，說明晝夜綠色通道實施效果無差異。這與首都醫科大學附屬北京友誼醫院夜間仍有溶栓專家坐診，指導溶栓治療，綠色通道各項檢查和配套設施完善齊全有關，從而有效保障了夜間溶栓快速安全實施。因為對于處于溶栓時間窗的患者，采取綠色通道溶栓制度的靜脈溶栓治療是首選方案。溶栓準備時間的縮短，對溶栓的效果有重要影響，盡可能縮短ONT是溶栓治療的關鍵，隨著溶栓綠色通道制度的不斷完善，我國溶栓ONT等各項時間指標得到縮短，極大地增加了靜脈溶栓的安全有效性[3]。

綜上所述，行綠色通道靜脈溶栓的急性腦梗死患者較未行靜脈溶栓治療的患者獲益更加明顯，且晝夜所影響的各項社會因素(如交通情況，工作環境，配套設施，醫務人員工作狀態等)和生理因素(如纖溶酶原激活物抑制物1，血壓變化，卒中發生風險的波動等)均對綠色通道溶栓的效率無改變。因此，在我國24 h急診溶栓綠色通道制度需大力推廣。