支氣管擴張合并非結核分枝桿菌感染臨床分析

鄭 艷， 周 華， 周建英

非結核分枝桿菌（n o n t u b e r c u l o u s mycobacteria，NTM）是除結核分枝桿菌復合群和麻風分枝桿菌以外的其他分枝桿菌。根據NTM的生長速度，伯杰系統細菌學手冊將其分為快速生長型和緩慢生長型，快速生長型包括膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌、偶發分枝桿菌等，緩慢生長型包括鳥分枝桿菌、胞內分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、蟾蜍分枝桿菌等。近年來，越來越多的證據表明，NTM肺部疾病的發病率和相關住院病例呈上升趨勢，特別是肺結核或支氣管擴張（支擴）后殘留病變患者的分枝桿菌呼吸道定植或感染[1]。在我國，支擴屬于常見病，支擴患者感染NTM的危險性是非支擴患者的3.88倍[2]。我國文獻報道，支擴患者中NTM分離率為11.2%[3]，可見支擴成了NTM感染的溫床。近年來國內外部分學者研究發現NTM感染中容易出現支擴[4]。宋敏等[5]追蹤8例確診NTM肺病的患者，通過先后多次多層螺旋CT（MSCT）掃描發現，隨著NTM肺病的加重，支擴的程度也隨之加重，且可能屬于不可逆的改變。所以支擴合并NTM感染，?；橐蚬?。本研究對浙江大學醫學院附屬第一醫院近2年支擴合并NTM感染的病例進行回顧性分析，探討其臨床特點及胸部CT表現，為支擴合并NTM感染的盡早診斷及合理治療提供更好的臨床依據。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2016年6月-2018年6月本院確診的支擴合并NTM感染患者，排除未做菌種鑒定者?；颊咧饕刑低科顾崛旧?，痰分枝桿菌培養、痰NTM-DNA、血結核感染T細胞檢測（T-SPOT.TB）、胸部CT、白細胞計數、紅細胞沉降率等檢查。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準 支擴是指支氣管管腔發生難以恢復的擴張，其呈慢性病程，遷延不愈，表現為慢性咳嗽、咯痰、咯血，可逐漸導致呼吸功能障礙，出現呼吸衰竭及慢性肺源性心臟病[6]。NTM感染肺病診斷標準如下：具有呼吸系統癥狀和/或全身癥狀，經胸部影像學檢查發現肺有空洞性陰影、多灶性支擴及多發性小結節病變等，已排除其他疾病，在確保標本無外源性污染的前提下，符合以下條件之一者可作出NTM肺病診斷：①痰NTM培養2次均為同一病原菌；②支氣管肺泡灌洗液（BALF）中NTM培養陽性1次，陽性度為++以上；③BALF中NTM培養陽性1次，抗酸桿菌涂片陽性度為++以上；④經支氣管鏡或其他途徑的肺活組織檢查，發現分枝桿菌病的組織病理學特征性改變（肉芽腫性炎癥或抗酸染色陽性），并且NTM培養陽性；⑤肺活組織檢查發現分枝桿菌病的組織病理學特征性改變（肉芽腫性炎癥或抗酸染色陽性），并且痰標本和/或BALF中NTM培養陽性≥1次[2]。

1.2.2 分枝桿菌鑒定流程 采用Bactec 960和專用培養基進行分枝桿菌分離培養，常規生化鑒定法和采用MicroSeq 500 16S rDNA測序試劑盒進行DNA測序技術。DNA測序技術是指編碼16S rRNA堿基序列進行測定。

1.2.3 NTM-DNA痰液檢測 采用微陣列芯片技術，對痰進行核酸檢測。

1.2.4 T-SPOT.TB檢測 試劑盒由上海復星長征醫學科學有限公司提供，實驗操作程序按照說明書執行。T-SPOT.TB結果判斷：如果陰性對照孔孔點數＜6，檢查孔點數減去陰性對照孔點數≥6，即判斷所查樣本為陽性，反之為陰性。如果陰性對照孔點數≥6，檢查孔點數為陰性對照孔兩倍，即判斷所查樣本為陽性，反之為陰性。

1.2.5 影像檢查方法 胸部CT掃描使用德國Siemens Sensation 16 CT掃描機，層間距為3 mm，標準肺窗（窗位-430～-530 HU，窗寬1 100～1 300 HU）和縱隔窗（窗位35～40 HU，窗寬300～350 HU），掃描參數：管電壓120 kV、管電流140 mA、準直器寬度16×0.75 mm、FOV 380 mm×380 mm、螺距1.375、掃描架轉速為0.5 s/周、床速18 mm/s。

1.2.6 統計學方法 使用SPSS 17.0 軟件進行統計分析，計數資料以率表示，用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。使用連續性校正或Fisher精確檢驗的卡方檢驗評估分類數據之間的差異。

2 結果

2.1 一般資料

入選40例支擴合并NTM感染患者，其中男23例（57.5%），男女比例為1.35∶1；年齡28～85歲，平均63.3歲。40例患者中單純性支擴12例，合并肺氣腫12例，合并肺結核5例，合并肺真菌感染2例，合并腫瘤2例，合并再生障礙性貧血1例，合并肝功能不全6例。支擴合并NTM感染的主要癥狀有咳嗽咯痰（34/40）、咯血（7/40）、發熱（5/40）、胸悶氣促（10/40）、乏力納差（1/40）。

2.2 緩慢生長型和快速生長型NTM感染組臨床癥狀比較

根據《非結核分枝桿菌診斷與專家共識（2012年版）》Runyon分類法，40例支擴合并NTM感染患者中，27例為Ⅲ組分枝桿菌，均為鳥-胞內分枝桿菌復合群（MAC），占 67.5%（27/40）；11例為Ⅳ組分枝桿菌，均為龜-膿腫分枝桿菌復合群，占 27.5%（11/40）；2例為堪薩斯分枝桿菌，占5.0%（2/40）。將40例支擴合并NTM感染患者，按照NTM生長速度分為兩組進行臨床癥狀分析，發現快速生長型組發生咯血的比例顯著高于緩慢生長型組，見表1。

表1 快速生長型和緩慢生長型臨床癥狀Table 1 Clinical symptoms of nontuberculous mycobacterial （NTM） infection in bronchiectasis in terms of pathogen type

2.3 MAC與龜-膿腫分枝桿菌復合群在臨床實驗室檢測方面的差異

入組40例患者，痰涂片找抗酸桿菌40例（檢出陽性33例），血T-SPOT受檢19例（檢出陽性2例），痰NTM-DNA受檢21例（檢出陽性18例）。對2種復合群菌的實驗室檢測結果進行比較，見表 2。

表2 支擴合并鳥-胞內分枝桿菌復合群和龜-膿腫分枝桿菌復合群實驗室檢測Table 2 Microbiological test of Mycobacterium avium complex and Mycobacterium chelonae-abscessus complex

2.4 影像學表現

支擴合并NTM肺病的胸部CT表現復雜多樣，與結核分枝桿菌復合群（Mycobacterium tuberculosiscomplex，MTB）影像非常相似，除了支擴外，同時還可伴有斑片滲出影，空洞、小結節、樹芽征、胸腔積液等。常以1～2種征象為主，多種表現混合存在，見圖1。本研究將40例支擴合并NTM肺病中MAC和龜-膿腫分枝桿菌復合群的胸部CT表現進行分析總結，見表 3。

3 討論

圖1 支擴合并NTM感染的影像學表現Figure 1 Pulmonary imaging features of nontuberculous mycobacterial infection in bronchiectasis

表3 支擴合并NTM肺病在2種復合群菌胸部CT表現分析Table 3 Chest CTfindings of nontuberculous mycobacteria （NTM） infection in bronchiectasis

在我國，支擴癥并不少見。眾所周知，支擴是由多種原因導致的支氣管樹病理性永久性的擴張，表現為反復急性加重的化膿性氣道慢性炎癥性疾病。雖然我國目前對于普通人群中支擴患病率缺乏流行病學資料。但是支擴合并NTM感染正日益受到重視。NTM感染在世界范圍內是一個日益嚴重的問題，由于在我國NTM感染并未納入傳染病進行上報統計，所以對于NTM肺病的流行病學研究非常困難，但從現有的資料分析，NTM感染患病率和發病率在一些國家和地區呈增加趨勢，甚至超過結核病的患病率[2]。我國關于NTM感染的流行病學特點顯示，我國呈現南方多于北方、氣候溫和地區多于氣候寒冷地區、沿海地區多于內陸地區的特點，如以東部沿海地區報道為例，山東為1.37%，江蘇為3.37%，上海為5.9%，福建為10.2%，廣東為19.3%[7-10]。

支擴是NTM肺病常見的易患因素[11]，陳華等[12]認為支擴患者由于氣道不同程度的受損，導致屏障作用減弱或者缺失，同時，這部分患者的氣道黏膜免疫受損，氣道分泌物中分泌型免疫球蛋白A 減少，分泌液中吞噬細胞功能下降、溶菌酶分泌不足等，從而導致NTM的機會感染。但支擴合并NTM肺病的概率各國不一，歐洲的小樣本資料顯示[13]，支擴患者的NTM分離率10%，而徐金富等[3]研究顯示，支擴患者的NTM分離率為11.2%，略高于歐洲。本文未行此方面的調查，但支擴合并NTM感染菌種分布顯示，以緩慢生長型分枝桿菌為常見，其中最常見的為MAC，這與吳亦斐等[14]對杭州地區流行NTM感染的研究結果一致，其研究結果顯示57.8%分離株為胞內分枝桿菌，其次為膿腫分枝桿菌感染（12.1%）。

在臨床表現方面，本研究顯示支擴合并NTM感染患者中，絕大多數患者有咳嗽、咯痰，依次為胸悶、氣促、咯血、發熱、乏力等。其中快速生長型組咯血癥狀較緩慢生長型組更為突出（P ＜0.005），而本項研究中的快速生長型組中均為龜-膿腫分枝桿菌復合群，可能因為龜-膿腫分枝桿菌復合群主要存在于有基礎結構性疾病，以肺結核和支擴癥為主[15]，這與本文的臨床特點較為相似，本研究中的龜-膿腫分枝桿菌復合群，大部分有肺結核病史，其影像主要表現為雙上肺空洞、毀損、局部囊狀支擴，所以咯血比較常見，而緩慢生長型組中僅有2例為堪薩斯分枝桿菌，其余均為MAC，MAC肺部感染患者中的2例咯血均為繼發曲霉感染。緩慢生長型中的MAC發熱、胸悶、氣促明顯高于龜-膿腫分枝桿菌復合群，雖然最終結果并無統計學差異，主要考慮樣本量不足可能，同時MAC肺病常繼發于慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、再生障礙性貧血、免疫力低下等人群，故常以發熱、胸悶、氣促多見。由此推測，如果為MAC肺病，在抗NTM的同時，增加免疫調節、營養支持等綜合治療更有助于疾病的治療。研究結果仍需大樣本、更多研究進一步證實。

本文研究顯示，支擴合并NTM 感染患者，MAC肺病均以侵犯雙肺上葉、中葉、舌葉為主。有相關文獻報道，MAC肺病的支擴，以右肺中葉和左舌段最為顯著，而膿腫分枝桿菌肺病的支擴無肺葉段分布差異[16]，與本文結果相一致。另外，本研究中40例支擴合并NTM肺病中，MAC占67.5%，龜-膿腫分枝桿菌復合群占27.5%，且均為痰培養證實，這將對于以后本地區診治提供一定的參考依據。眾所周知，NTM與MTB同屬于抗酸桿菌范疇，故在MAC和龜-膿腫分枝桿菌復合群痰抗酸染色檢查方面，兩組均顯示出較高比例的陽性率。血T-SPOT試驗在兩組檢查中，顯示大部分為陰性結果，在鑒別MTB和NTM肺病中提供了重要的幫助，但仍然要結合臨床癥狀及菌種培養進行綜合考慮。本研究另一個重要實驗室檢測是NTM-DNA痰液檢測，兩組NTM肺病中，檢出陽性率均在90%以上，這是一種操作簡便、價格低廉、快速有效的NTM檢測手段。從核酸擴增開始到出具檢測結果僅僅需要6 h，其快速而準確的結果滿足了臨床確診的需要。有研究對痰NTM-DNA檢測結果顯示，涂片陽性和涂片陰性標本的靈敏度分別為100%和47.9%，特異度為97.7%，陽性預測值為84.6%，陰性預測值為93.1%[17]。國內NTMDNA痰液檢測相關報道較少，但對TB-DNA的研究報道較為常見，李春梅等[18]應用熒光定量聚合酶鏈反應檢測BALF TB-DNA在肺結核中診斷靈敏度46.1%，特異度為98.39%，陽性預測值99.59%。如果聯合NTM-DNA痰檢和BALF TB-DNA檢測手段，可能對于NTM肺病和MTB的鑒別更有幫助。但對于BALF或者痰液TB-DNA和NTM-DNA靈敏度和特異度的檢測需更多的樣本來觀察。

對于支擴合并NTM肺病的影像表現較為多樣化，與肺結核極為相似。陳露等[19]在NTM肺病的MSCT表現的結果中，認為NTM肺病最常見、最典型的表現是柱狀支擴、雙肺小結節及樹芽征，與本研究結果一致。另外空洞也比較常見，25例中均有不同程度的空洞，空洞大部分屬于薄壁、且胸膜下多見（見圖1B），空洞周圍衛星灶圖1B并不常見，這與繼發性肺結核有所不同。本研究3例胸腔積液中，分別合并乙型肝炎、慢性阻塞性肺疾病、乳腺癌?？紤]胸腔積液的原因可能為基礎疾病導致，與NTM感染可能無相關性。本研究所有的病例均未發現縱隔、肺門淋巴結腫大及鈣化。這與常見的肺結核表現較多淋巴結鈣化也是一個輔助的鑒別點。

綜上所述，NTM和MTB感染無論是在臨床癥狀還是肺部影像方面都極為相似，NTM感染的誤診誤治十分常見。對NTM肺病準確診斷和后期治療至關重要的是標本的培養、菌種鑒定及相應藥敏結果。對于出現單純性支擴、痰涂片抗酸染色陽性、T-SPOT陰性者，有條件應盡可能早期完善TB-DNA和NTM-DNA的檢查，快速鑒別NTM或MTB；對于T-SPOT試驗陰性、但臨床肺病影像與肺結核極其相似、抗結核治療無效的患者也需要及時進行NTM檢查。