侵襲性氣管支氣管曲霉病8例臨床分析

吳常明， 錢樹苑， 黃 舒， 肖 雄， 方志明， 黃小冰， 黃申暉， 劉建南

氣管支氣管曲霉病是侵襲性肺曲霉病的一種亞型。目前關于非經典免疫功能缺陷者氣管支氣管曲霉病的報道有限。但近年來隨著接受支氣管鏡檢查人群的增加，本病逐漸被認識，引起臨床重視?，F報道8例病理確診的非經典免疫功能缺陷者氣管支氣管曲霉病臨床資料，分析如 下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析福建漳州正興醫院、廈門大學附屬東南醫院2016年1月- 2018年5月資料完整并明確診斷的8例侵襲性氣管支氣管曲霉病患者的臨床資料。納入患者診斷標準[1]：①經支氣管鏡氣管黏膜組織活檢標本病理學檢查見曲霉菌絲；②胸部CT影像僅僅表現為氣管支氣管僵硬或管壁增厚，沿支氣管分布結節影、片狀影及樹芽征。排除標準：①持續存在基礎疾病，如中性粒細胞缺乏（腫瘤放化療），造血干細胞和實體器官移植，免疫缺陷?。ㄟz傳或繼發性），糖皮質激素使用的患者；②年齡小于14歲。

1.2 方法

查詢醫院電子病歷系統對納入研究對象整理其詳盡住院病歷。依據住院資料收集基礎疾病情況、臨床癥狀及主要體征、實驗室檢查、支氣管鏡表現及影像學檢查、微生物培養結果、病理檢查、治療方案及結果，并予出院后門診隨訪。對納入病例進行編號（1～8號）。半乳甘露聚糖（GM）測定儀器為Bio-rad，檢測方法為酶聯免疫吸附試驗（ELISA），試劑為PLATELIATM曲霉抗原檢測試劑盒；血清GM陽性臨界值為0.5 μg/ L，肺泡灌洗液GM陽性臨界值為1.0 μg/ L。影像結果及病理檢查均由兩位經驗豐富的影像診斷醫師及病理醫師進行重新判讀并獲取高清影像及病理圖 片。

2 結果

2.1 一般臨床資料

本組8例侵襲性氣管支氣管曲霉病，男7例，女1例；年齡為38～77歲，平均（59±13）歲；5例合并慢性阻塞性肺疾?。–OPD）（2例長期吸入激素），3例無基礎??；發病時間4～10 d，平均（7.6±2.3）d；8例均發熱，最高體溫為37.8～40.0 ℃，平均（38.5±0.8）℃；8例患者均出現咳嗽、咯痰，且以黃膿痰為主；活動后明顯氣喘7例，其中合并COPD的5例患者以頑固性氣喘（明顯喘憋或窒息感）為特點；無咯血，無胸痛；聲音嘶啞2例；查體胸部體征以兩肺廣泛呼氣相哮鳴音為主，其中聞及明顯哮鳴音6例。見表 1。

2.2 實驗室檢查

血常規：白細胞數升高7例，為（11.1～46.8 ）×109/L，平均（20.1±12.3）×109/L，正常1例；血紅蛋白及血小板值均在正常范圍。8例C反應蛋白均升高，為44.0～246.0 mg/L，平均（154.7±80.0）mg/ L；降鈣素原為0.037～0.34 μg/L，平均（0.16±0.12 ）μg/ L。腦鈉肽（BNP）值僅1例明顯升高（3 059 ng/ L），余7例基本正常。白蛋白值32.3～44.8 g/L，平均（37.1±4.0）g/ L。天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶和膽紅素值均在正常范圍。血清G試驗測定4例升高，為123～326 ng/L，平均（227±83）ng/ L；血清GM測定5例升高，為1.02～3.76 μg/ L，平均（2.16±1.0）μg/ L；肺泡灌洗液GM測定均升高，為1.02～2.89 μg/ L，平均（1.98±0.61）μg/ L。見表 1。

2.3 胸部CT、支氣管鏡、微生物及病理檢查

8例患者均行胸部CT檢查，其中6例高分辨CT薄層掃描。胸部CT影像中氣管支氣管管壁增厚6例，樹芽征6例，分布不規則結節影4例，沿支氣管分布片狀影或結節影4例，氣管支氣管僵硬3例，近端支氣管擴張3例，空洞影1例，未見暈征、反暈征、空氣新月征。支氣管鏡檢查見管腔狹窄1例，氣管支氣管管壁白色偽膜5例，氣管支氣管黏膜充血8例，管內見膿性分泌物7例，氣管支氣管黏膜白色結節狀物4例。合格痰培養曲霉生長4例（每例患者均為2次陽性），支氣管鏡吸引痰培養曲霉生長7例，灌洗液培養曲霉生長僅1例，灌洗液找真菌菌絲陽性6例。培養結果以煙曲霉為主，8例患者支氣管黏膜活檢特殊染色曲霉菌絲及曲霉孢子陽性。見表1。

2.4 治療及轉歸

8例患者初始應用廣譜抗生素治療，均治療無效。明確診斷氣道侵襲性曲霉病時間3～13 d，平均（5.5±3.2）d?？骨怪委煼桨福悍⒖颠蜃⑸湟海ㄊ讋? mg/kg，1次/12 h，維持劑量4 mg/ kg，1次/12 h）治療4例；伏立康唑注射液（首劑6 mg/kg，1次/12 h，維持劑量 4 mg/ kg，1 次/12 h）聯合兩性霉素B（采用從小劑量維持25 mg/d）治療2例；卡泊芬凈（第1天單次70 mg負荷劑量，隨后每天單次50 mg）治療1例；兩性霉素B（采用從小劑量維持25～30 mg/d）治療1 例。8例患者靜脈抗真菌療程平均約21 d，后逐漸改為口服（伏立康唑片200 mg，1次/12 h）序貫3～6個月。輔助通氣：無創呼吸機3例，有創呼吸機2例。住院時間15～28 d，平均（21.3±4.0）d。治療結果：治愈7例，死亡1例（呼吸衰竭并感染性休克）。見表1。

表1 8例氣管支氣管曲霉病患者臨床資料Table 1 Clinical data of eight patients with invasive tracheobronchial aspergillosis

3 討論

侵襲性肺曲霉病可分為血管侵襲性曲霉病和氣管支氣管曲霉病。氣管支氣管曲霉病目前沒有明確的定義，是侵襲性肺曲霉病的一種類型。免疫功能受損患者氣管支氣管曲霉病占侵襲性肺曲霉病的14%～34%[1-2]。本病無明顯特異性表現，早期診斷較為困難，容易導致誤診及漏診。本病進展較快，如不及時診治，易致患者死亡。免疫功能正常者氣管支氣管曲霉病較少發生，僅有少量報道[3-4]。

氣管支氣管曲霉病的高危因素與侵襲性肺曲霉病相似，多見于經典免疫抑制宿主。據2016年美國感染病學會（IDSA）曲霉病診治指南更新版指出，經典免疫抑制宿主包括：持續中性粒細胞缺乏，造血干細胞和實體器官移植，免疫缺陷?。ㄟz傳或繼發性），糖皮質激素使用等[5]。因惡性腫瘤生存期延長，免疫抑制藥物廣泛使用，AIDS及肺移植患者逐漸增加，氣管支氣管曲霉病也伴隨增加。分別見報道：2例氣管支氣管曲霉病中1 例為肺癌術后化療患者[6]，4例中食管癌和肺癌各1例[7]，19例中有16例為惡性腫瘤[8]。Karnak等[9]總結121例本病中免疫功能缺陷90例。近年來因認識及診斷水平的提高，非經典免疫抑制宿主發生氣管支氣管曲霉病較以往增加，其高危因素主要包括COPD、糖尿病等。本組8例患者5例合并COPD；文獻報道的10例中， 3例有糖尿病[10-14]。這類患者往往需臨床更加重視。

氣管支氣管曲霉病的呼吸道癥狀及全身癥狀均無明顯特異性，多呈急性表現。本組8例均呈急性發病，發病時間＜10 d。其中1例從發病到需應用有創呼吸機僅5 d，疾病進展非常迅速。最常見的癥狀為呼吸困難、咳嗽、咯黃膿痰及發熱，尤其以進行性加重的呼吸困難（喘憋）較為突出。這與文獻報道一致[11，13]。本組5例患者在入院后1 周內均予無創或有創呼吸機輔助通氣，此前應用甲潑尼龍對癥處理后緩解不明顯。另外呼吸道癥狀咳嗽、咯痰較為明顯，尤其是咯黃膿痰，部分患者常訴痰黏稠無法咯出。本病常出現發熱，本組臨床資料主要以中等度發熱為主?？┭靶赝瓷僖?。體征無特異性，最常見的是呼氣相哮鳴 音。

實驗室檢查及胸部CT表現：白細胞及C反應蛋白，部分患者病初可完全正常，隨疾病惡化后可在短時間內明顯升高。本組患者4入院時白細胞數及C反應蛋白均正常，僅3 d后白細胞數及C反應蛋白突然明顯升高（前1 d復查仍正常）。這可能是氣管支氣管曲霉病炎性指標變化的一個特點。8例患者肝腎功能檢查基本正常。微生物培養以煙曲霉為主。2016年IDSA曲霉病診治指南更新版[5]強烈推薦血清及肺泡灌洗液GM檢測作為診斷侵襲性肺曲霉病的精確生物標志物。結合本組臨床資料提示，肺泡灌洗液GM值較血清GM值陽性率更高。本病胸部CT常見表現為氣管支氣管壁增厚，氣管走行僵硬，沿支氣管分布的結節影或片狀浸潤影，近端支氣管擴張，樹芽征等。這與其他報道相似[15-17]。既往常常被認為血管侵襲性肺曲霉病特征性的胸部CT征像，如暈征、反暈征及新月征在氣管支氣管曲霉病中較少見。本病早期胸部CT檢查可無任何異常，Wu等[8]報道的19例氣管支氣管曲霉病，11例胸部影像無明顯異常。

支氣管鏡檢查對本病的診斷非常重要，本組資料提示內鏡下較為特征性表現為：支氣管壁附著白色或灰白色偽膜及白色結節狀物，支氣管黏膜腫脹充血，單發或多發黏膜表面潰瘍同時附著黃膿痰，受侵犯的氣道黏膜外觀不規則及管腔狹窄。這與陳林桂等[18]報道相一致。但仍需與支氣管結核相鑒別。黏膜活檢病理檢查可見曲霉菌絲侵犯氣道壁（黏膜層、黏膜下層或全層），同時見曲霉孢子。真菌特殊染色PAS、PAM均為陽性。曲霉形態病理檢查鏡下特點為菌絲有隔膜，分支呈銳角，菌絲兩側平行。

目前國內外指南中對氣管支氣管曲霉病并未給出具體診斷標準細則。與肺部真菌病診斷原則相同，診斷標準同樣包括宿主因素、臨床標準、微生物標準及組織病理學。診斷分為3個級別：確診、臨床診斷及擬診。因氣管支氣管曲霉病患者肺內病灶難以經皮肺組織穿刺取到活檢組織。故確診依賴氣管支氣管黏膜活檢，并且病理檢查提示曲霉菌絲[19]。尤其對于胸部CT表現大致正常，僅僅表現為氣道管壁增厚及僵硬。如本組資料患者4胸部CT兩肺無明顯浸潤影，只能依靠支氣管黏膜活檢確診。本組8例患者均行支氣管鏡氣道黏膜活檢病理證實曲霉感染。

治療依據2016年IDSA曲霉病診治指南更新版[5]，氣管支氣管曲霉病與侵襲性肺曲霉病治療原則相同。優先選擇三唑類藥物，如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑及艾沙康唑。其中三唑類藥物首選伏立康唑注射液（首劑6 mg/kg，1次/12 h，維持劑量 4 mg/kg，1次/12 h），口服劑量200 mg，1次/12 h。推薦三唑類用藥患者進行治療藥物監測（TDM），了解藥物血清谷濃度，以及可能的藥物交叉反應，如與環孢素、他克莫司等藥物的相互作用。兩性霉素B及其脂質體是伏立康唑無法給藥時侵襲性曲霉感染的初始治療以及補救治療。鑒于兩性霉素B的腎毒性，故推薦兩性霉素B脂質體治療。同時可霧化吸入兩性霉素B脂質體。指南指出棘白菌素是補救的有效藥物，不建議常規單藥治療。危重患者如需聯合治療，可考慮伏立康唑和棘白菌素聯合抗真菌。本組2例危重患者采用了聯合抗真菌方案，伏立康唑聯合小劑量兩性霉素B脂質體，均取得良好預后。推薦療程至少6～12周，具體情況仍需結合患者病情。本組伏立康唑靜脈輸注的時間為10～18 d，臨床癥狀明顯緩解后改口服序貫。對出現壞死物導致氣道狹窄的患者可行支氣管鏡去除狹窄[2]。

無論是免疫抑制宿主或非免疫抑制宿主，氣管支氣管曲霉病預后均較差。本組8例氣管支氣管曲霉病，1例死亡，7例治愈。Karnak等[9]報道的臨床病例總病死率高達48%?？紤]臨床表現無特異性，極易導致本病漏診或延遲診斷?？傮w而言，支氣管鏡檢查對氣管支氣管曲霉病早期診斷起到關鍵決定性作用。早期診治對本病預后非常重要，危重患者必要時聯合抗真菌治療能提高患者的存活率。