雙碳青霉烯類抗生素治療碳青霉烯類耐藥菌感染的薈萃分析

賴 靜， 張 琪， 梁 園， 劉滔滔， 溫 燕， 張宏亮

碳青霉烯類抗生素是治療重癥感染的最后防線，但隨著CRE/CRKP在全球范圍內廣泛播散[4]，且呈泛耐藥或全耐藥，導致該類菌感染患者陷入無藥可用的困境[5-6]。有研究表明，厄他培南與碳青霉烯酶的親和力較其他碳青霉烯類藥物更強，從而可降低該類酶對其他碳青霉烯類藥物水解的效能，提出厄他培南與美羅培南或多利培南先后按序聯合使用，為治療CRKP開辟了新的思路。兩種碳青霉烯類藥物（雙碳青霉烯類）聯合治療CRE感染已有10年，其有效性和安全性仍有待評估。本研究通過檢索國內外關于雙碳青霉烯類聯合治療CRE/CRKP的文獻，進行系統評價和薈萃分析，以提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻選取

1.1.1 文獻納入標準 收集所有類型的臨床研究，包括隨機對照研究、隊列研究、病例對照研究以及病例報道?；颊邽榇_診 CRE或CRKP感染病例。 分為試驗組，措施為包含雙碳青霉烯類組合的聯用，用法用量及療程不等；對照組采用多黏菌素或替加環素常規治療。經閱讀全文后篩選出文獻共同的主要指標為：28/30 d病死率、臨床療效（包括發熱好轉，白細胞、中性粒細胞、C反應蛋白等炎癥指標改善）、細菌清除情況。

1.1.2 文獻排除標準 重復發表的文章，未充分提供原始數據且索取無果，樣本量＜10，缺乏全 文。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索 中文檢索：以碳青霉烯類耐藥腸桿菌、碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌、產碳青霉烯酶腸桿菌、雙碳青霉烯類、聯用、聯合、厄他培南、美羅培南、亞胺培南、多利培南為檢索關鍵詞，檢索中國生物醫學文獻庫、中國知網、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫。英文檢索：以Carbapenem-resistaneceEnterobacteriaceae（CRE），carbapenem-resistanceKlebsiella pneumonia（CRKP），carbapenemase-producingEnterobacteriaceae， double carbapenem，dual carbapenem，ertapenem，meropenem，imipenem，doripenem為檢索關鍵詞，檢索Cochrane、PubMed、Embase數據庫，檢索年限截至2018年1月。

1.2.2 篩選文獻 步驟如下：①用文獻管理軟件（醫學文獻王）將初檢文獻歸類、整理，剔除重復文獻；②由2名獨立的研究人員根據已確定的文獻納入/排除標準，對每篇文獻的題目和摘要進行審查和評價，確定符合入選標準的文獻。最后2名獨立的研究人員根據納入標準進行討論，達成共識后，形成最終納入還是剔除該文獻的決定，如存在意見分歧，可進行協商解決或提請第3位研究人員參與評價；③對任何一篇潛在的相關研究都調閱全文分析。

1.2.3 提取資料 閱讀全文后由2名研究人員對資料進行提取并交叉核對，提取內容包括：納入文獻的基本信息、研究方法、觀察對象、干預措施、測量指標、結果。

1.2.4 質量評價 采用Newcastle-OttawaScale（NOS）系統評價工具（量表評分）來評價文獻質量，評價項目主要包括研究人群選擇、組間可比性、暴露因素的測量共3個項目。

1.2.5 統計分析 利用RevMan 5.3版軟件對資料進行定量綜合分析。對各研究的計數資料用優勢比（odds ratio，OR）計算統計量；計量資料采用標準化均數差（SMD）計算統計量，各效應量均以95%CI表示。采用χ2檢驗判斷是否存在異質性，并用I2判斷異質性大小，若P＞0.1，I2＜50%可認為多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型進行薈萃分析；若P＜0.1，I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應模型；若P＜0.1且無法判斷異質性的來源，則不進行薈萃分析，采用描述性分析。

2 結果

2.1 納入研究的一般情況

英文數據庫初檢出文獻157篇，中文數據庫29篇，剔除重復發表及樣本量＜10的文獻后，閱讀全文篩選后最終納入3篇英文文獻進行定性綜合分析[7-9]。文獻篩選流程圖如圖1，納入研究的基本信息如表1。

第四，旅游危機事件網絡輿情依賴于網絡空間中各種形式的媒介。旅游危機事件網絡輿情的傳播和發布是通過各種形式的網絡平臺和移動客戶端得以實現的?！懊浇榧从嵪ⅰ盵10]，在網絡空間中信息的傳播依賴于網絡媒體。在某種意義上，網絡媒體既是傳播的渠道，又構成網絡輿情的信息本身。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of data search and screening

表1 文獻提取基本信息Table 1 General information of data extraction from included studies

2.2 納入研究的質量評價

本研究納入的3篇文獻均為病例對照研究，采用NOS系統評價工具（量表評分）來評價文獻質量，該量表以星數（☆）代表分值，滿分為9☆[10]，評價后☆越多質量越好，評分＞6☆為高質量研究，評分=6☆為中等質量研究，評分＜6☆為低質量研究[11]。根據評價標準，各項研究評分均=6☆，屬于中等質量研究。3個研究的對象均為住院患者，并具有CRE/CRKP感染的典型病例代表性，但在組間分配設計時缺乏盲法設計，且未控制年齡等重要因素，未提及兩組的無應答率，缺乏統計學意義。見表2。

2.3 薈萃分析結果

2.3.1 28/30 d病死率 2篇病例對照研究報道了病死率，試驗組和對照組死亡例數分別為64例和114例。組內各研究之間存在同質性（χ2=0.29，I2=0%，P=0.59），故采用固定效應模型進行薈萃分析。結果顯示，兩組差異具有統計學意義 （OR=0.41，95%CI：0.21～0.79，P=0.007），見圖2。

表2 Newcastle-OttawaScale（NOS）量表項目及評分方法Table 2 Application of Newcastle-Ottawa scale for assessing non-randomized trials

圖2 28/30 d病死率的薈萃分析Figure 2 Meta-analysis of 28/30-day mortality

2.3.2 臨床療效 2篇報道了臨床療效情況，試驗組和對照組有效治療例數分別為66例和114例。組內各研究之間存在同質性（χ2=1.14，I2=12%，P=0.29），故采用固定效應模型進行薈萃分析。結果顯示，兩組差異具有統計學意義 （OR=2.07，95%CI：1.10～3.88，P=0.02），見圖3。

圖3 臨床療效的薈萃分析Figure 3 Meta-analysis of clinical efficacy

2.3.3 微生物清除情況 2篇報道了微生物清除情況，其中試驗組和對照組微生物清除例數分別為64例和113例。組內各研究之間存在同質性（χ2=1.08，I2=7%，P=0.30），故采用固定效應模型進行薈萃分析。結果顯示，兩組差異具有統計學意義（OR=2.05，95%CI：1.05～3.99，P=0.04）。見圖4。

2.3.4 不良反應及隨訪 3篇文獻僅有1篇報道了雙碳青霉烯類聯用出現癲癇發作的情況并進行60 d隨訪[9]，因此暫無法進行薈萃分析。

通過對研究的發表偏倚進行分析，由于本研究納入的項目較少，漏斗圖所提示的發表偏倚意義不大，故不予闡述。

2.4 GRADE系統推薦分級

GRADE系統評價提示，各項研究納入的患者例數較少，存在研究局限性，3個主要結局指標（28/30 d病死率、臨床療效、細菌清除情況）均為低等級、弱推薦證據，見表3、表4。

3 討論

圖4 微生物清除情況的薈萃分析Figure 4 Meta-analysis of microbiological eradication

表3 證據概要表Table 3 Summary table of evidence

表4 結果總結表Table 4 Summary table of outcomes

2007年，DeRyke等[12]通過體外模型實驗提出，厄他培南+美羅培南可治療產KPC酶的泛耐藥大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，并提出厄他培南較其他碳青霉烯類與酶有更強的親和力，可降低該酶對其他碳青霉烯類藥物的水解作用。Bulik等[13]通過體外恒化器培養模型和小鼠大腿感染動物模型，證明厄他培南聯合多利培南對產碳青霉烯酶CRKP感染的控制強于多利培南單一療法。Giamarellou等[14]報道3例KPC-2陽性的肺炎克雷伯菌感染病例，證明雙碳青霉烯類藥物聯合治療有效。由于研究不多并且缺少評估，目前雙碳青霉烯類治療未被臨床廣泛認可。

本文采用薈萃分析方法對雙碳青霉烯類聯用與CRE/CRKP感染的28/30 d病死率、臨床療效、細菌清除率進行評價，試圖闡明該聯用方案的安全性、有效性。通過篩選，本研究最終納入3篇英文文獻（2篇意大利，1篇美國），均為病例對照研究，總計212例CRE/CRKP感染的患者。NOS系統評價3篇文獻均為中等質量研究。結果顯示：雙碳青霉烯類聯用有效的組合為厄他培南1 g，1次 /12 h或1次/d聯合美羅培南2 g，1次/8 h；厄他培南1 g，1次/d聯合多利培南2 g，1次/8 h。與對照組（以多黏菌素或替加環素為基礎的聯合）相比，試驗組可有效降低28/30 d病死率、提高臨床療效、改善細菌清除情況，其中1篇提及雙碳青霉烯類聯用可引起癲癇發作，提示在今后的研究中需要密切注意其不良反 應。

GRADE系統評價提示，主要結局指標均為低等級、弱推薦證據，考慮與3篇文獻納入的患者例數較少有關，且無大樣本多中心的隨機對照研究。本研究存在以下局限性：①納入文獻數量太少，且均為病例對照研究，研究質量低于隨機對照研究；②僅有2篇研究明確了CRE/CRKP感染的部位及標本類型，且研究數量較少；③僅檢索到中英文文獻，不能排除語種造成的偏倚，且為白種人的研究數據，尚未對不同種族的患者進行分析；④研究樣本量小，結局指標缺乏全面性，其中對臨床療效的定義缺乏統一標準，且未對MIC值作出統一的參考范圍。Wiskirchen 等[15]已在動物模型對MIC值增高、免疫狀態、療程和高劑量厄他培南等不同情況下雙碳青霉烯類聯合治療的作用進行過初步探索。而臨床缺少相應的深入研究。鑒于國內部分學者基于我國CRE/CRKP對碳青霉烯類的高水平耐藥現狀而反對該雙聯方案，而目前國外的臨床數據及實踐亦有限，因此臨床醫師應該結合患者的感染情況、院內及當地的病原菌耐藥情況謹慎考慮雙碳青霉烯類的聯用?？傊?，在權衡利弊的情況下，雙碳青霉烯類聯用不失為治療CRE/CRKP感染的選擇之一。