兩性霉素B治愈經銻劑治療后復發的內臟利什曼病1例

陳 沖， 李 豪， 黃裕林， 鄭義彬， 王愛國， 王運才

內臟利什曼病主要通過雌性白蛉叮咬傳播利什曼原蟲引起，臨床表現為發熱、貧血、脾腫大，隨著病情進展可出現脾臟進行性腫大、外周血三系下降、肝酶升高、球蛋白升高、體重下降等癥狀[1]。本病若未經治療，病死率可超過90%[2]。我科收治1例內臟利什曼病患者，初次經葡萄糖酸銻鈉治療好轉，2個月后復發，最終經兩性霉素B脫氧膽酸鹽治愈，現報告如下。

1 臨床資料

患者男，46歲，重慶開州區人，但長年在新疆、山西務工。因“反復發熱3個月余”于2018年4月3日第1次入院?；颊哂?018年1月初開始無明顯誘因下出現反復發熱，無規律，體溫達38.5～40.0 ℃，伴畏寒、乏力、多汗、飲食減退、體重下降，自行服退熱藥后體溫可降至正常，無寒戰、皮疹，無咳嗽、咯痰，無腹痛、腹瀉，無尿頻、尿急、尿痛，無頭痛等癥狀。2018年1月30日于重慶某三甲醫院治療，查血常規：白細胞計數 3.25×109/L、中性粒細胞 2.73×109/L、血紅蛋白125 g/L、血小板 71×109/L、嗜酸粒細胞30×106/ L；生化指標提示轉氨酶輕度升高、白蛋白下降、球蛋白升高；多次血培養陰性；抗Q熱立克次體抗體IgM（+）；腹部彩超：脾腫大。胸部CT未見異常；骨髓涂片鏡檢：粒系核左移，偶見組織細胞、吞噬現象，外周血可見異形淋巴細胞。骨髓活檢：增生性骨髓組織象。流式細胞分析：淋巴細胞占全部有核細胞9.66%；B淋巴細胞占全部有核細胞1.31%，主要為成熟B淋巴細胞，未見明顯單克??；漿細胞未見明顯單克??；T淋巴細胞約占全部有核細胞6.83%，未見明顯異常。給予口服米諾環素0.1 g，1次/12 h，治療1周后出院。出院后仍反復發熱，間歇服中藥治療，2018年4月3日到我院治療?；颊呔袂芳?、乏力明顯、飲食下降，大小便正常，體重下降。無高血壓、糖尿病病史；否認有食物、藥物過敏史；否認輸血史。

查體：體溫38.2 ℃，脈搏102次/min，呼吸19次/min，血壓118/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清，查體合作，營養中等；全身皮膚及鞏膜無黃染，未見皮疹、出血點、淤斑；全身淺表淋巴結未捫及。心肺查體未見異常。腹部平軟、無壓痛；肝臟未捫及，脾臟肋下6 cm，質地軟，無壓痛，移動性濁音陰性；雙下肢不腫。血常規：白細胞計數1.4×109/L、血紅蛋白109 g/ L、血小板101×109/L；生化：丙氨酸轉氨酶 48 U/ L、天冬氨酸轉氨酶52 U/L、白蛋白30 g/ L、球蛋白41 g/L；真菌G、GM試驗陰性；紅細胞沉降率52 mm/h。骨髓涂片鏡檢：利-杜氏小體，見圖1。診斷“內臟利什曼病”，靜脈注射葡萄糖酸銻鈉1.9 g，1次/d，6 d，患者未再發熱，脾臟縮小。2018年4月17日骨髓涂片未再查見利-杜氏小體，隨后出院。

圖1 骨髓涂片查見利什曼原蟲無鞭毛體（吉姆薩染色）Figure 1 Leishmania amastigote seen on bone marrow smear（Giemsa stain）

出院2個月后患者再次出現反復發熱、乏力、多汗、飲食減退，2018年7月9日第2次到我科治療，查血常規、生化無明顯異常；脾臟彩超：脾長約174 mm，厚54 mm。骨髓涂片鏡檢：見較多利-杜氏小體。診斷“內臟利什曼病復發”，選用國產普通兩性霉素B（華北制藥股份有限公司）治療，首日1 mg，逐漸加量至35 mg/d，共用23 d，總劑量達706 mg?；颊唧w溫逐漸降至正常，乏力多汗癥狀減輕，脾臟縮小。在治療期間監測血常規、腎功能、尿常規、心電圖變化，曾出現白細胞、血小板下降，但未調整兩性霉素B劑量，口服“利可君、鯊肝醇、維生素B4”治療后，白細胞、血小板逐漸上升至正常；腎功能、尿常規、心電圖未發生異常變化。2018年8月4日復查脾臟彩超：脾長約124 mm，厚50 mm。骨髓涂片鏡檢：增生活躍骨髓象，未見利-杜氏小體，遂出院。出院后未再發熱，乏力、納差癥狀消失。2018年10月10日隨訪血常規、生化未見異常；脾臟大小正常，骨髓涂片未見利-杜氏小體。

2 討論

內臟利什曼病主要由杜氏利什曼原蟲和嬰兒利什曼原蟲感染引起，全球患病率約為1 200萬例，而每年新增20萬～40萬例，超過90%的病例主要分布于印度、孟加拉國、蘇丹、南蘇丹、巴西和埃塞俄比亞這6 個國家[3]。我國2015年新發內臟利什曼病507例，為近10年較高水平，但發病率仍極低[4]，且主要分布于新疆、甘肅、四川、陜西、山西、內蒙古自治區等地。非流行區病例主要是去流行區務工的成年人，且以男性體力工作者為主[2]。

利什曼原蟲感染機體后，在相應組織的巨噬細胞內大量增生并破壞巨噬細胞，從而引起相應病變。臨床主要表現為發熱，體溫可達39 ℃以上，多為反復不規則發熱，伴有納差、腹脹、消瘦。主要體征為貧血和脾腫大。通過骨髓、淋巴結、脾臟穿刺液查見蟲體可確診[1]。

最新國內專家共識推薦內臟利什曼病的治療方案有：①銻劑。葡萄糖酸銻鈉和葡甲胺銻酸鹽。銻劑初治推薦“6 d方案”，葡萄糖酸銻總量120～150 mg銻/kg（成人）。將總量平均分為6次，每日肌內或靜脈注射1次，一個療程共6 d。對于經一個療程未治愈或復發的患者，補救治療首選兩性霉素B。②兩性霉素B及其脂質體制劑。治療內臟利什曼病療效顯著、復發率低，且復發后使用兩性霉素B治療仍然有效[2]。兩性霉素B脂質體（L-AmB）推薦方案：WHO方案為L-AmB 3～5 mg·kg-1·d-1，靜脈注射，療程共3～5 d（累計劑量最高15 mg/kg）；北美方案為L-AmB 3 mg/ kg，靜脈注射，第1～5、14、21天，共給藥7次（累積劑量21 mg/kg）。兩性霉素B脫氧膽酸鹽推薦方案：從首日1 mg開始，逐漸增加至0.5 mg·kg-1·d-1，從0.5 mg·kg-1·d-1開始，共用藥20 d。為減輕不良反應，每次靜脈滴注時間應持續至少6 h。鑒于兩性霉素B脫氧膽酸鹽不良反應較多，而L-AmB較兩性霉素B脫氧膽酸鹽不良反應小，且其藥動學以及生物利用度均優于兩性霉素B脫氧膽酸鹽，L-AmB已成為許多地區治療內臟利什曼病的一線藥物以及治療耐銻劑內臟利什曼病的首選藥 物[5]。

本例患者確診內臟利什曼病時，經五價銻治療后好轉出院，之后復發，經兩性霉素B脫氧膽酸鹽治療。國外有研究顯示，L-AmB的療效與兩性霉素B脫氧膽酸鹽相似[6]，且國內也有使用兩性霉素B脫氧膽酸鹽成功治愈內臟利什曼病的報道[7]。本例患者經兩性霉素B脫氧膽酸鹽治愈，且治療過程中密切監測血常規、肝腎功能、心電圖，未出現明顯不良反應。因此，對五價銻治療后復發的內臟利什曼病患者，結合機體情況，可以首選兩性霉素B脫氧膽酸鹽來進行治療。