抗凝路上遇緊急手術怎么辦?

費菲

長期口服抗凝藥的患者難免會遇到需要手術或侵入性操作，如何處理這些緊急情況，逆轉藥物抗凝的作用是心內科醫師非常關心的話題。近日，國家心血管病中心、中國醫藥科學院阜外醫院急重癥中心主任楊艷敏教授近日接受記者采訪，從國內外指南和臨床經驗出發，闡述了長期抗凝治療遇到緊急手術的處理策略。

服用直接口服抗凝藥（DOACs）的房顫患者可能發生哪些緊急情況？楊艷敏教授介紹，此類患者可能因交通意外或意外傷害需接受急診手術或操作，或因各種疾病需緊急手術，或經歷危及生命的出血（如顱內出血），也可能會面臨著跌倒骨折。此外，新型口服抗凝藥的最大優勢是減少了出血，但并不代表無出血。

靜脈溶栓對卒中治療十分有效，但在抗凝治療的情況下進行溶栓是相對的禁忌證，怎樣去處理這些情況？楊艷敏教授指出，首先要弄清這些緊急情況的發生幾率究竟有多大？ARISTOTLE研究顯示有4.6%直接口服抗凝藥（DOACs）的房顫患者在最近一年內有跌倒的病史;ENGAGEAF-TIMI48研究中有4.3%DOACs的房顫患者處于跌倒風險增加的狀態，跌倒人群中骨折的年發生率為4.67%;RE-LY研究中有2.0%的DOACs的房顫患者面臨緊急手術和操作。這些人群都需要臨床醫師逆轉其抗凝效應，處理好出血問題，確保其在發生緊急情況下能接受手術治療。

YuW等2017年PLoSOne報道，我國每年交通事故受傷人數超過20萬，2016年我國有22.64萬人因交通事故受傷，其中1/3以上的人群都是超過55歲的老年人。比如在2011年至2014年上海地區進行的交通傷害病例特征調查的結果顯示，其中37.99%為年齡≥55歲。老年人群中房顫的發生率及接受抗凝治療的比例都是相對高的，而抗凝會帶來出血的風險，尤其是在華法林治療年代。

AlbersGW.等刊于2001年《胸科學》（Chest）雜志6項華法林和安慰劑對照薈萃分析研究結果顯示，大出血/顱內出血是抗凝治療的主要風險，華法林增加大出血和顱內出血的風險。除波士頓地區房顫抗凝研究（BAATAF）外，哥本哈根房顫患者阿司匹林及抗凝試驗（AFASAK）、房顫患者卒中預防研究（SPAF）、加拿大房顫抗凝研究（CAFA）、非風濕性房顫患者預防腦卒中試驗（SPINAF）、歐洲房顫試驗（EAFT）等研究的大出血定義為需要輸液或住院，或關鍵部位出血

（如顱內），BAATAF研究的大出血定義為顱內出血，致命性出血或因出血導致48小時內需要輸血4U。

早年華法林進行卒中預防時年大出血的發生率為2%左右，顱內出血風險為0.8%?？鼓幬飵淼娘B內出血和大出血，如何處理？在目前開展的臨床研究當中，所有的新型口服抗凝藥一致減少了顱內出血。盡管抗凝藥減少了顱內出血，但一旦發生顱內出血則帶來嚴重不良后果。即使服用新型口服抗凝藥物（NOAC）的患者，一旦發生顱內出血（ICH），與華法林相比死亡率并無差異。如何防止血腫的擴張，減少死亡率，降低致殘率，仍是我們面臨的重要話題。一項納入4組III期臨床試驗的薈萃分析結果顯示，4種直接口服抗凝藥物（達比加群）和華法林相比，發生顱內出血相關的死亡率均不存在差異{RELY研究（P=0.805）、ROCKETAF研究（P=0.843）、ARISTOTLE研究（P=0.667）、ENGAGEAF-TIMI48研究（P=0.576）}。

口服抗凝藥逆轉劑的補充策略

如前所述，應用口服抗凝藥物（OAC）依從性好的房顫患者仍可能發生缺血性卒中。OgilvieIM等（刊于2011年ThrombHaemost雜志）報道，1994年～2010年真實世界證據（Real-WorldEvidence，RWE）顯示，口服抗凝藥的房顫患者每年缺血性卒中的發生率為1.66%，這類患者需要早期靜脈溶栓和血管內治療，而抗凝藥物被列為靜脈溶栓的相對禁忌證。全球32項研究證實，接受抗血小板治療或未治療患者的大出血發生率與口服抗凝藥患者相似。真實世界臨床實踐中，抗血小板治療或未治療房顫患者的缺血性卒中發生率較口服抗凝藥患者高。在外傷、手術或介入操作、交通意外、無法控制的出血（如顱內出血）以及卒中溶栓等緊急情況下，需快速逆轉口服抗凝藥的抗凝作用。

特異性逆轉劑在緊急情況下能消除患者體內OAC的作用，具體分為以下幾種：首先，維生素K可特異性針對服用華法林的患者逆轉抗凝作用。由于逆轉劑的概念是指針對某一藥物直接發生拮抗作用，而維生素K是為活化凝血因子提供原料，因此確切來說并非真正的抗凝藥逆轉劑。華法林的抗凝作用主要通過在肝臟微粒體內抑制維生素K依賴性凝血因子II、VII、IX、X的合成而起效的，因此當維生素K活化了凝血因子則可以逆轉抗凝作用，因此起效較慢，且不同的患者之間還會存在顯著的臨床差異。

其次，重組活化凝血因子VII（rFVIIa）、凝血酶原復合物（PCC）及新鮮冰凍血漿（FFP）通過人為補充凝血因子從而在血液中起作用，未被批準用于抗凝藥物的逆轉。在新型口服抗凝藥的年代，rFVIIa、PCC、FFP雖問世多年，臨床上能否最終獲益實際并不清楚，相關研究較少，且使用時有促血栓形成的風險。由于需進行抗凝治療的患者均為發生血栓的高危人群，而人為補充凝血因子易帶來血栓形成的風險。PCC不具有特效性和直接作用，不能確定獲益。FFP的凝血因子含量較低，補充凝血因子需大量使用且缺乏有效性，主要起到擴容的作用，因而不能迅速逆轉抗凝血的狀態。

第三，可應用非特異性的NOACs逆轉劑及非特異性逆轉抗凝效應的措施，比如停用新型口服抗凝藥，NOACs的半衰期較短，停藥可作為拮抗選擇之一。另外，維持利尿可加強藥物的排泄，以上這些措施都需要等待時日，花費寶貴的時間，以及足夠的腎功能。對于特別危重的患者，這些措施可能來不及發揮作用就發生了嚴重后果。

第四，也可以通過透析藥物（只有達比加群）的方式來逆轉抗凝效應，但這一方法需要透析設施支持和一定的逆轉時間。比如，達比加群的蛋白結合率相對低，可以通過透析的方法來排除，但如果血流動力學不穩定，透析的系統效應也會相對變差。

第五，FXa抑制劑逆轉劑不特定于NOAC（與肝素相互作用），Andexanetalfa是修飾Xa因子制備的重組人蛋白，重組修飾的FXa的靶點為直接和間接FXa抑制劑，能特異性地靶向并結合血液中的Xa因子抑制劑，對低分子肝素也有一定的阻滯作用，但同時也帶來了一些潛在的促血栓風險。2018年5月Andexanetalfa在美國獲批，正在接受歐洲藥品管理局的審查，預計將在2019年獲知結果。新型口服抗凝藥上市后，后續的拮抗劑也即將陸續上市，這些拮抗劑能迅速起到逆轉抗凝的療效。

第六，依達賽珠單抗是達比加群的特異性拮抗劑，是人源化FAB片段，其外觀與凝血酶相似，但不具有凝血酶的活性，臨床上可迅速持續逆轉達比加群且無血栓形成風險，目前已獲得美國、歐洲及我國藥品監督管理部門的批準，被多部國際指南共識推薦用于口服抗凝藥患者的緊急情況處理。依達賽珠單抗對達比加群的親和力比達比加群對凝血酶的親和力高350倍，其進入人體后將與凝血因子結合的達比加群分子置換出來與己結合，從而達到逆轉抗凝的效應。依達賽珠單抗具有較強的針對性，無內在促凝活性及內源性靶點，且依達賽珠單抗和達比加群酯結合的復合物可被迅速清除（幾小時內）。

支持依達賽珠單抗獲批上市最重要的研究是多中心、開放性、前瞻性、單臂III期臨床研究RE-VERSEADTM。這項研究納入39個國家173個地區的503例使用達比加群治療的患者，分兩組觀察，A組納入無法控制的出血人群，B組納入需急診手術或介入操作的人群。為反映臨床醫師在真實世界緊急情況下可能會碰到的患者類型，無法控制出血組甚至納入了一些病情危急或嚴重受傷、需要緊急逆轉抗凝效應的患者（如在車禍中遭受多種創傷的患者、主動脈瘤患者或接受器官移植的患者、處于失血性休克狀態的患者）。主要終點是觀察依達賽珠單抗給藥后通過稀釋凝血酶時間（dTT）和蛇靜脈酶凝結時間（ECT）測定的4小時內最大逆轉率。次要終點包括止血所需時間、血栓事件發生率、重啟抗凝治療時間等，獲取的臨床結果為抗凝逆轉的臨床相關性提供支持。在可評估出血停止時間的A組顱外出血患者中，發生急性出血至出血停止的中位時間為2.5小時;在B組使用逆轉劑后需要緊急手術或介入操作的患者中，97.5%（197/202例）患者進行了外科手術或介入操作，從首次給藥到手術在中位時間為1.6小時93.4%需要手術的患者在手術期間止血描述為相對正常，5%輕度異常，1%中度異常，逆轉效率明確。實驗室指標顯示，兩組患者用藥后稀釋的凝血酶時間（dTT）均在4小時內恢復到正常的水平，在其后24小時監測中保持在正常的范圍之內，中位數為100%（95%CI：100-100）。

創傷后導致的嚴重出血或需要急診手術，即使創傷部位不同，依達賽珠單抗逆轉抗凝效率均達到100%，顯示其對不同人群逆轉抗凝的效應相同。2018年公布的RE-VERSEADTM亞組分析結果顯示，在114例不同類型創傷（頭部創傷48例、骨盆/髖部骨折39例、多發傷6例、肋骨骨折、鼻骨骨折和指骨骨折等其創傷21例）患者的應用中，依達賽珠單抗均可逆轉達比加群的抗凝作用，與總體研究人群的結果一致。A組納入80例大出血事件的患者，B組納入34例緊急外科手術的患者，靜脈注射依達賽珠單抗5g后，逆轉達比加群的抗凝效果達100%，且無藥物相關不良事件發生，血栓栓塞事件發生率低。

一項匯總荷蘭12個中心的觀察性隊列研究，納入了2016年至2018年經依達賽珠單抗逆轉達比加群抗凝作用的88名患者，其中60%患者發生出血事件，40%患者需行緊急手術。其中72%的患者適合應用依達賽珠單抗，67%的患者可獲得止血有效性。由此可知，依達賽珠單抗在真實世界的研究和RE-VERSEADTM前瞻性研究均得到一致性的結果。

抗凝人群對藥物的需求以及前期充分的臨床研究使藥物得以加快審批。2018年6月，依達賽珠單抗獲得國家藥品監督管理局批準，用于接受達比加群治療的患者需要快速逆轉抗凝效果的以下情況：一是急診外科手術或緊急操作，二是危及生命或無法控制的出血。逆轉過程中依達賽珠單抗應用的是固定劑量5g，可靜脈輸注或注射，依達賽珠單抗應用后可在24小時后重新使用達比加群，或任意時間開始使用肝素。

顱內出血死亡的風險較高，凝血功能障礙使腦出血患者的血腫擴大風險上升。引起凝血功能障礙的外在（醫源性）因素包括抗凝和抗血小板治療。比如維生素K拮抗劑（華法林）、新型口服抗凝劑（NOAC）和抗血小板藥物的治療。在華法林抗凝治療的研究中，如果患者發生腦出血，最好在4小時內逆轉血腫，防止血腫進一步擴大。研究顯示，華法林逆轉應盡快達到INR<1.3的目標值，如果將凝血功能障礙患者在入院后4小時內INR值快速逆轉至1.3以下的同時控制血壓水平，可提高預防血腫擴大的成功率，顯著降低住院死亡率。逆轉后應進行凝血檢查，對INR目標值的拮抗作用至少要低于1.3且至少在4小時內實現，達到1.2則更好。研究證實，越早開始逆轉治療，越可能減少出血擴大，得到的結局越好。

2017年美國心臟協會（AHA）關于NOAC緊急情況處理科學聲明中，對于服用達比加群的患者出現危及生命的出血處理，建議使用其特異性逆轉劑依達賽珠單抗。由于顱內出血需迅速逆轉才能改善總體預后，服用達比加群的患者可使用依達賽珠單抗逆轉劑;服用利伐沙班、阿哌沙班或艾多沙班的患者在特異性逆轉劑上市前可應用凝血酶原復合物（PCC）。在臨床評估階段、外傷無出血/少量出血或已止血，或有容易控制的出血病灶時，可繼續使用NOAC。對于伴有中、重度出血的外傷患者，除逆轉劑外，可考慮使用促進尿液排泄的藥物或使用特異性的NOAC逆轉劑。不穩定患者應考慮立即使用NOAC逆轉劑，胃腸道出血治愈后再次啟用NOAC需綜合考慮患者出血風險和血栓形成的風險。

在2018年歐洲心率學會關于新型口服抗凝藥的應用實踐指導中，對出血并發癥設置了相關治療流程。對于輕微出血，主張暫停藥物或延遲給藥，重新評估合并用藥;對于非危及生命的出血，強調采取一般的措施，比如機械壓迫，開通雙靜脈通路迅速補充血容量，確定NOAC最后劑量的使用時間、全血細胞計數、血尿素氮、肌酸激酶和肝酶，必要時擴容劑/壓積紅細胞，監測患者肝腎功能;若NOAC攝取時間<2小時，還可用活性炭的方式來減少吸收;或是備血;若以上措施未能起效或患者病情緊急需迅速逆轉，可應用逆轉劑;如果無特異性逆轉劑的其沙班類藥物，可應用凝血酶原復合物（PCC及FFP）或重組活化凝血因子VII（rFVIIa）以及氨甲環酸等逆轉抗凝藥物。

對于危及生命的出血，比如顱內出血，應迅速應用逆轉劑或凝血酶原復合物逆轉抗凝作用;對于服用華法林的人群，應快速將INR值逆轉至1.3以下;如果INR值超過1.2，應使用凝血酶原復合物以及維生素K注射盡快逆轉;對于服用達比加群的患者，可在檢驗末次服藥時間的同時評估肝腎功能，如實驗室檢驗結果顯示，服藥時間超過24小時，但患者肝腎功能差或可能發生藥物相互作用，導致藥物排泄減慢，需考慮是否進行逆轉治療;還可通過測定血藥濃度水平評估是否使用逆轉劑。

楊艷敏教授強調，進行緊急手術時需評估可否延遲手術，如不能延遲則需快速逆轉抗凝盡快進行手術。卒中患者需要評估是否立即溶栓（在卒中發生4.5個小時內）。如緊急溶栓必須評估末次服用達比加群是否在24小時內，如在24小時內可應用逆轉劑，如超過24小時可直接進行溶栓處理;如不能確定末次服藥時間，可參考活化部分凝血活酶時間（aPPT）或凝血酶時間（dTT），如aPPT或dTT仍有延長，需使用逆轉劑治療;如aPPT正常，可直接進行溶栓治療。