劉少穩:房顫導管消融圍術期抗凝治療“無橋接”成趨勢

費菲

近些年來房顫治療領域持續發布的證據提示，有效抗凝能減少60%～70%的卒中發生率和20%～30%的死亡率。目前國內外已形成共識，抗凝藥物能改善房顫患者預后。另一個能給房顫患者帶來真正獲益的治療手段是導管射頻消融術，現已成為房顫治療的核心技術之一。國際指南和專家共識一致推薦，導管消融術可作為部分房顫患者的一線治療?，F有的臨床研究結果提示，房顫患者在導管消融術中存在不同的卒中風險，因此圍手術期抗凝治療顯得尤為重要。那么，近期國內外指南和共識對優化房顫射頻消融圍術期抗凝治療呈現哪些最新趨勢？近日，上海生物工程學會心臟節律分會副主任委員、上海市第一人民醫院心內科主任劉少穩教授結合相關臨床試驗及指南更新，詳盡闡述了房顫導管消融圍術期抗凝治療最新策略，以供術者操作參考。

劉少穩教授介紹，導管消融技術誕生至今已屆20年，從2006年國外指南首次推薦，至2011年美國心臟病學會基金會（ACCF）/美國心臟協會（AHA）/美國心律學會（HRS）指南對于接受抗心律失常藥物治療無效仍有癥狀發作的陣發性房顫患者，為改善房顫癥狀進行導管消融給予了IA類的推薦。

近幾年房顫合并心衰領域的國際指南更新推薦較為頻繁，指南中對于導管消融治療房顫的推薦級別逐漸提高。2018年《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）和2016年《循環》（Circulation）雜志刊登的2個多中心、隨機對照研究結果均提示，對房顫合并心衰患者隨訪3年發現，相比藥物治療，導管消融可減少50%的全因死亡率。以往指南中對左室射血分數（LVEF）<35%的房顫合并心衰患者不推薦進行射頻消融，但目前有研究指出，此類患者開展射頻消融可減少50%的死亡率。有研究指出，1/3～1/2的房顫患者會進展到心力衰竭，盡早開展射頻消融可避免進展至心力衰竭。另一方面，導管射頻消融技術在我國日益普及，房顫導管消融術數量不斷增長，已成為房顫一線療法。國家衛生健康委員會網上注冊系統的資料顯示，房顫導管消融手術比例逐年增加，2015年、2016年我國房顫導管消融總例數分別達到24545臺和30574臺，預計2017年達到4萬臺，但完成導管消融的手術例數和我國房顫患者總體數量還存在差距。

房顫導管消融技術問世后20年以來不斷優化，但導管消融的術式特點等因素使圍術期的出血及栓塞風險均增加。14項薈萃分析結果顯示，導管消融術與血栓栓塞和出血事件風險均相關。有文獻報道，根據使用的不同射頻消融導管類型，房顫導管消融所致無癥狀性血栓栓塞事件發生率高達7%～38%。因此，臨床醫師在追求技術進步的同時應積極防范導管消融圍手術期的并發癥。目前房顫導管消融圍手術期最常見的兩大并發癥是卒中和心包填塞，危及生命的并發癥發生率<2%。<5%的患者可能發生嚴重并發癥，其中肺靜脈狹窄發生率<1%，持續性膈神經麻痹發生率1%～2%，血管并發癥發生率2%～4%，其他嚴重并發癥發生率約為1%。圍手術期死亡發生率<0.2%，食管損傷（穿孔/瘺管）發生率<0.5%，圍手術期卒中[包括短暫性腦缺血發作（TIA）/空氣栓塞）]的發生率<1%，心包填塞發生率1%～2%。嚴重的卒中是導致房顫導管消融圍手術期患者死亡的主要原因。

Hoyt等研究者于2011年報道，圍手術期并發癥的發生率隨所在中心經驗增加而降低。早期文獻報道，在房顫導管消融技術起步之初，由于術者大多對圍手術期管理知之甚少，往往出現抗凝策略失當，2001～2005年圍手術期卒中發生率達到2%～5%，隨著對圍手術期抗凝策略認識的深入，近幾年圍手術期卒中發生率降至1%以下。

導管消融圍手術期為何易發生血栓栓塞？劉少穩教授指出，主要由內源性或外源性凝血因素導致，這兩方面因素使房顫圍手術期成為血栓形成的高危階段，而房顫患者導管消融術前、術中和術后的血栓栓塞機制是存在差異的。首先，房顫患者為心臟血栓形成的高危人群，這類患者在圍手術期血栓發生率較平時更高;其次，導管的介入和操作可以使之前存在的血栓移動或脫落，因此需抗凝治療以最小化左心房血栓形成的風險;第三，在導管消融過程中，鞘和導管進入左心房以及射頻消融產生的熱量可介導心內膜損傷，以及血液剪切力的增加，均可激活外源性凝血系統并活化血小板，從而引起局部血液凝固，導致血栓形成;第四，房顫轉換為竇性心律后發生的血流改變均可引起急性血栓的形成;另外，術后壓迫止血;臥床使血流緩慢產生高凝狀態;只有部分房顫患者持續性或長程持續性房顫，心房組織在導管消融術后持續數周功能衰竭導致收縮性降低，房顫中止后心功能的恢復及消融熱量導致的內皮損傷需要時間愈合。劉少穩教授指出，合理優化導管消融圍手術期的抗凝治療尤為重要，能明顯降低圍手術期的血栓形成及栓塞風險。在并發癥的處理方面，對心包填塞不嚴重的患者可行心包穿刺置管引流，嚴重者需行外科手術修補。

一項2014年的研究納入1156例房顫導管消融的患者，以評估房顫導管消融術后的長期血栓栓塞事件的發生率及風險因素。結果顯示，9例（0.78%）患者發生血栓栓塞事件。CHA2DS2-VASc評分是預測非手術患者卒中及血栓栓塞發生風險的有效方法，對于房顫導管消融圍手術期患者同樣具有卒中和血栓栓塞預測價值，CHA2DS2-VASc評分高的房顫患者在術中發生血栓的風險較高。CHA2DS2-VASC或CHADS2評分≥2分是房顫導管消融術后長期血栓栓塞的獨立風險因素（P=0.002），而對于CHA2DS2-VASC評分風險較低患者，判定是否需要長期抗凝，仍然需要從患者的腎功能、CHADS2評分、有無房顫復發、左房大小等方面綜合考慮。隨著各個中心手術量和經驗的不斷增加，圍手術期房顫患者的血栓栓塞發生率也將下降，比如文獻報道某中心2002年圍手術期血栓栓塞發生率較高，8年后的2010年則降至較低水平。該中心不斷更新的數據顯示，新術者通過不斷吸取前人總結的經驗，使包括卒中在內的圍手術期并發癥得以減少。

導管消融圍手術期抗凝治療新走向

抗凝藥物對于防治血栓栓塞十分有效，但為保障手術或操作安全，常常需要停用抗凝藥物，臨床醫師因此產生了對血栓栓塞風險增加的擔憂。如何更好的處理這種復雜的情況，多年來研究者開展的一些臨床研究結果顯示，在暫時停用抗凝藥物期間，發生血栓栓塞的風險是存在的。因此即使發生血栓栓塞的風險很低，臨床醫師仍希望可以進一步規避風險，于是出現了橋接抗凝治療的選擇。橋接抗凝指的是在停用華法林期間，應用低分子肝素（LMWH）或普通肝素的胃腸外給藥的方法來橋接。

但橋接抗凝的選擇始終伴隨著一定的爭議。其中一個長期爭議的問題是，停用抗凝藥物后，高凝狀態是否會反彈。一些研究證實，中斷抗凝治療后，凝血系統確實被激活，但這一現象是否具有臨床意義，或重要性如何，尚無定論。一項針對靜脈血栓栓塞（VTE）研究的薈萃分析結果顯示，在停用抗凝藥物的兩個月期間，VTE再發率僅短暫增加了2%，這一差異不具有較大的臨床意義，而在更短期的停藥期間，差異將會進一步減少。

那么，國際上目前的主流觀點是如何看待橋接抗凝治療？對因擇期手術/其他有創操作而需中斷華法林治療的房顫患者有無橋接抗凝的必要？劉少穩教授指出，當下房顫導管消融圍手術期抗凝治療的發展趨勢出現較大的轉變，簡而言之，過去指南推薦的低分子量肝素（LMWH）橋接治療現在不再被推薦為抗凝選擇，代之以新型口服抗凝藥（NOACs）。以往推薦的圍手術期需要積極的抗凝治療，圍手術期的抗凝策略是停用華法林，應用低分子量肝素（LMWH）橋接治療。2007年美國心律學會（HRS）/聯合歐洲心律協會（EHRA）/歐洲心律失常學會（ECAS）專家共識中指出，推薦房顫導管消融前后使用LMWH或靜脈肝素作為橋接以恢復全身抗凝治療。2012年HRS/EHRA/ECAS專家共識中也提出，推薦房顫導管消融時未使用華法林進行抗凝治療的患者，使用LMWH或靜脈肝素作為橋接以恢復全身抗凝治療。

在2010年前后對橋接抗凝的認識出現一個大的拐點，主要基于兩方面理由：一是大家逐漸認識到抗凝治療患者不需經橋接治療可直接開展手術，以往的觀點認為停用抗凝藥物會增加一些卒中風險，但隨后的臨床證據顯示結局尚好。為回答導管消融圍手術期是否需要間斷華法林治療的這一問題，一項納入12項觀察性研究和1項RCT研究的薈萃分析顯示，與橋接治療（間斷華法林治療，n=9557）相比，無橋接治療（不間斷華法林，n=7877）可顯著降低卒中/短暫性腦缺血發作（TIA）和大出血風險。2015年歐洲心律學會（EHRA）聲明指出，在接受維生素K拮抗劑（VKA）治療的患者中，應當在不間斷VKA治療的情況下進行導管消融。二是近年來新型口服抗凝藥（NOAC）出現，NOAC對于導管消融圍手術期的療效與安全性確切，已得到RCT（隨機對照試驗）結果的證實以及指南的推薦。2016年歐洲心臟病學會（ESC）指南建議在操作過程中應考慮傳統抗凝藥物VKA或NOAC持續口服抗凝治療，以保持有效的抗凝。

兩項最新的隨機對照研究——2014年COMPARE研究和2015年BRIDGE研究，成為改變國際指南抗凝治療導向（不推薦LMWH橋接而代之以NOACs）和臨床實踐的關鍵性研究。這兩項研究均證實，對于在圍手術期間斷華法林治療的房顫患者，相較于無橋接治療，應用低分子量肝素橋接治療并不能增加抗栓獲益，卻顯著增加了大出血風險。COMPARE研究結果提示，無橋接組可減少出血和卒中發生率，而橋接治療后肝素可能會增加出血和卒中/TIA風險。COMPARE研究入選了圍手術期間斷華法林治療的房顫患者（n=1584），隨機分成無橋接（華法林）和橋接治療兩組。橋接組的房顫患者服用華法林[國際標準化比值（INR）控制在2.0～3.0]，手術前停用華法林期間短期應用低分子量肝素作為替代抗凝治療，使INR恢復至接近正常范圍（INR<1.5）。結果顯示，無橋接組長程持續性房顫（PsAF）患者卒中/TIA發生2例（0.25%），橋接組陣發性心房顫動（PAF）患者中發生血管事件2例（0.87%），PsAF患者中發生血管事件4例（2.3%），長程PsAF患者中發生血管事件33例（8.5%）（P<0.001）。

2015年在線發表在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）的BRIDGE研究是一項大型隨機臨床研究。該研究共納入1884例患者，分為橋接抗凝治療組（低分子量肝素100IU/kg）和對照組，分別為934例和950例。完成有創操作后的房顫患者連續接受30天隨訪。主要觀察指標是動脈血栓栓塞（卒中/全身性栓塞/一過性腦缺血發作）和大出血。研究結果顯示，在因擇期手術或其他擇期有創操作而中斷華法林治療的房顫患者中，放棄橋接抗凝治療組不劣于圍手術期用低分子量肝素預防動脈血栓栓塞組的效果，且能降低大出血的發生風險。兩組動脈血栓栓塞發生率分別為0.4%和0.3%（危險差：0.1%，P=0.01，符合非劣效標準）;對照組和橋接治療組的大出血發生率分別為1.3%和3.2%（相對危險：0.41，P=0.005，符合優越性標準）。對照組華法林抗凝強度INR為2.0～3.0時不進行橋接治療而直接手術，顯示術中大出血減少。

如果不進行橋接治療而持續華法林治療，在手術過程中華法林抗凝強度（INR值）應保持在什么水平？一項2013年的回顧性研究結果顯示，手術當日華法林INR值控制在2.0～2.5最佳。研究納入1133例接受導管消融的房顫患者，華法林INR<2.0的患者485例，433例術后肝素，373例術后依諾肝素，評價手術當日華法林INR值與血栓事件和出血風險（心包填塞、血管并發癥和腹股溝血腫）的相關性。研究發現，INR過高增加出血風險，相反則增加血栓風險，INR控制在2.0～2.5時血栓栓塞發生率最低。

新型口服抗凝藥：4項關鍵性研究“定乾坤”

近期導管消融抗凝治療領域另一個明顯的進步就是新型口服抗凝藥物的出現。為對比NOAC與華法林應用于射頻導管消融術圍手術期的療效和安全性，近年來國際上開展了多項NOAC與華法林頭對頭比較的大型隨機對照試驗。最早發布的有關新型口服抗凝藥（達比加群）療效和安全性的研究是抗凝治療的長期隨機評估研究（RE-LY）。該研究納入1.8萬余例患者對比觀察應用達比加群和華法林治療房顫的實際效果，結果發表于2009年的《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。導管消融期間是否可以不間斷使用NOAC？一項納入了4項RCT試驗（Pubmed/Medine、EMBASE和CENTRAL數據庫）和9項觀察性研究的薈萃分析結果（包括已經發布和正在進行中的研究）顯示，在導管消融房顫患者中，與華法林相比，不間斷NOACs降低大出血風險更具優勢。在導管消融房顫患者中，與華法林相比，NOACs可降低大出血風險72%[危險比（RR），0.28;95%可信區間（CI）：0.14～0.58，P<0.001]。而在觀察性研究中無明顯差異（RR，0.86;95%CI：0.42～1.78，P=0.68）。

針對達比加群的2項研究已公布結果：RE-CIRCUIT研究（不間斷達比加群vs.不間斷VKA）和ABRIDGE-J研究（間斷達比加群vs.不間斷VKA）[2017年發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）]。1項針對利伐沙班的VENTURE-AF（不間斷達比加群vs.不間斷VKA）研究，結果已發布在2015年《歐洲心臟病學雜志》（EurHeartJ）。1項針對艾多沙班的ELIMINATE-AF研究（不間斷達比加群vs.不間斷VKA）正在進行;2項針對阿哌沙班的研究：AXAFA研究（不間斷達比加群vs.不間斷VKA），結果發布在

《歐洲心臟病學雜志》（EurHeartJ），以及正在進行中的AEIOU研究（不間斷達比加群vs.不間斷VKA）。

RE-CIRCUIT研究是導管消融過程中連續使用達比加群與華法林比較的證據。作為一項國際性、隨機對照、開放標簽研究，RE-CIRCUIT研究旨在比較非瓣膜性房顫患者導管消融圍手術期持續服用達比加群和華法林的安全性。陣發性或持續性非瓣膜病變性房顫（NVAF）患者計劃接受導管消融治療704例（最終635例患者接受導管消融治療）隨機分成兩組，一組317例患者服用達比加群150mgBID，另一組318例患者服用華法林（INR2.0～3.0），手術當天早上繼續服藥;消融手術期間和消融術后8周不間斷抗凝隨訪。主要終點是國際血栓和止血學會（ISTH）定義的大出血事件，次要終點是卒中/全身性栓塞（SE）/TIA事件、輕微出血事件、大出血和血栓栓塞（卒中/SE/TIA）復合事件。隨訪一年主要結果顯示，導管消融術后達比加群表現出較華法林降低大出血的顯著優勢。在接受導管消融的房顫患者中，較不間斷華法林治療，應用不間斷達比加群抗凝治療，發生出血并發癥更少。NOACs降低ISTH定義的大出血風險77.2%，減少心包填塞（達比加群1例vs.華法林6例），減少腹股溝血腫（達比加群0例vs.華法林8例），血栓栓塞事件發生率相似。

劉少穩教授指出，從原有橋接抗凝的經驗，過渡到應用不間斷達比加群或不間斷華法林，在臨床應用上仍需積累一定的經驗作為基礎。比如術中不間斷達比加群或華法林，為減少穿刺處出血風險，房顫導管消融拔鞘前活化凝血時間（ACT）宜低于250s，建議血管穿刺在腹股溝區完成。

亞洲房顫患者是否同樣適用新型口服抗凝藥物的推薦？2017年美國心臟協會（AHA）公布了ABRIDGE-J研究評估亞洲導管射頻消融患者中使用達比加群的獲益結果。該研究在日本患者中比較最低限度間斷達比加群與不間斷華法林在房顫導管消融患者的臨床獲益，得出了與RE-CIRCUIT研究相似的結論。研究結果提示，在亞洲人群中，達比加群較華法林顯著降低大出血風險且療效相當。該項亞洲研究抗凝藥間斷（手術日早晨停藥1～2劑），RE-CIRCUIT研究（不間斷達比加群vs.不間斷華法林）手術日早晨仍服藥。大出血總事件：達比加群3例（1.4%）vs.華法林11例（5.0%）;總缺血性事件：達比加群0vs.華法林1例（0.5%）。達比加群心包出血1例vs.華法林組2例（心包填塞1例，心包出血1例）;自導管消融后的事件發生率：達比加群（1.4±0.8）%vs.華法林[（4.5±1.4）%逐漸增至（5.0±1.5）%]（P=0.032）。納入年齡20～85歲，開展導管射頻消融術的陣發性房顫或持續性房顫患者。達比加群年齡<70歲的患者150mgBID或≥70歲的患者110mgBID（或Ccr30～50mL/min），華法林（INR：年齡<70歲，2.0～3.0;年齡≥70歲，1.6～2.6）;如果達比加群的最后一次給藥和導管消融術的時間間隔（D-A間隔）≥24小時，推薦肝素橋接。導管消融術后18小時內重啟達比加群。

研究共入選442名患者隨機分為達比加群組（n=220，最低限度間斷治療）和華法林組（n=222，不間斷治療）。隨訪3個月的結果顯示，在接受導管消融的非瓣膜病變性房顫患者中，無論患者是否使用肝素，相比不間斷的華法林治療組，最低限度間斷達比加群治療組患者的出血并發癥和血栓栓塞事件的發生率更低。該研究的主要終點為房顫患者在消融期間或消融術后3個月內由ISTH（國際血栓與止血學會）定義的主要出血事件的發生;次要終點是卒中、全身性栓塞（SE）或短暫性腦缺血發作（TIA）的復合事件，所有的出血事件以及主要出血事件和血栓栓塞事件的復合事件。

歐洲心律學會（EHRA）對以上兩項RCT研究的評價是：RE-CIRCUIT研究和VENTURE-AF研究在有效性終點上均不具有足夠的統計學效能，但兩者均提示不間斷NOAC治療與不間斷華法林治療的血栓風險相當。在VENTURE-AF研究中，患者傾向于手術前一天晚上接受最后一劑利伐沙班，而RE-CIRCUIT研究中，達比加群在導管消融術當天早晨仍常規給藥，約80%的患者在術前<8h接受末次劑量，41%在末次服用達比加群4h內進行了手術。在VENTURE-AF研究中，利伐沙班組與華法林組的大出血風險相當，而RE-CIRCUIT研究中，達比加群組的大出血風險較華法林組顯著降低。

綜上所述，NOACs用于房顫導管消融圍手術期的研究主要有5項，其中不間斷NOAC對比不間斷VKA（目標INR2.0～3.0）有4項研究，其中包括：（1）RE-CIRCUIT研究（達比加群150mgBIDvs.不間斷VKA，n=678）和AEIOU研究（阿哌沙班，不間斷NOACvs.不間斷NOAC）。主要終點包括——大出血事件：達比加群1.6%（5/317），VKA6.9%（22/318），P<0.001;血栓栓塞事件：達比加群0%（0/317），VKA0.3%（1/318）。在RE-CIRCUIT研究結果發表前，雖然NOACs已逐漸取代華法林成為房顫患者首選的抗凝治療藥物，但其在房顫消融圍手術期用藥的療效和安全性尚未在隨機對照研究中得到充分的驗證。早期NOACs用于消融術圍手術期的相關研究樣本量小、事件數少，且多為非隨機或回顧性研究設計。

RE-CIRCUIT研究結果與抗凝治療的長期隨機評估研究（RE-LY）、多項世界研究結果一致，證明了達比加群150mgBID較華法林降低大出血風險，安全性更優，并為NOACs用于房顫消融術圍手術期提供了更有力的證據。

VENTURE-AF研究（不間斷利伐沙班20mgQDvs.不間斷華法林目標INR2.0～3.0），是一項前瞻性、隨機臨床研究。該研究入選248例房顫患者，在導管消融后隨機分為兩組，分別接受利伐沙班20mgOD（n=124）與不間斷華法林（n=124）治療，主要終點：鞘管拔出后至術后（30±5）天的大出血。隨訪結果僅證明不間斷NOAC與不間斷華法林治療的血栓栓塞和出血事件發生率相似。大出血：利伐沙班0/123例vs.華法林1/121例;血管栓塞事件：利伐沙班0/124例vs.華法林2/124例。任意心血管事件：利伐沙班26例vs.華法林25例;任意出血事件21例vs.華法林18例;非大出血事件：利伐沙班21例vs.華法林17例;其他任意手術相關心血管事件：利伐沙班5例vs.華法林25例。該項研究為何得出達比加群和華法林在有效性和安全性相似的結果？分析其原因主要有兩點，一是入選的患者較少，二是入選的房顫患者CHA2DS2-VASc評分較低（為1.6），是低危卒中患者，因而心血管事件率發生率低。

2018年初最新發布的AXAFA研究結果顯示，NOAC（阿哌沙班）用于房顫消融術圍手術期得到了更加夯實的證據。該研究分為不間斷阿哌沙班vs.不間斷華法林（目標INR2.0～3.0）兩組。主要終點是入組到導管消融術后3個月的全因死亡或嚴重心血管事件的復合終點，阿哌沙班5mgBID組vs.華法林組。研究結果顯示，兩組有效性和安全性相近。大出血：阿哌沙班22/318例vs.華法林23/315例，包括死亡2例（0.3%），卒中2例（0.3%）和ISTH定義的大出血24例（3.8%）。血栓栓塞事件：阿哌沙班2/318例vs.華法林0/315例。RE-CIRCUIT、VENTURE-AF和AXAFA三項研究均提示，達比加群、利伐沙班在有效性方面不劣于華法林，在安全性方面（尤其是ABRIDGE-J研究和RE-CIRCUIT研究）均顯示達比加群優于華法林，且達比加群真正實現了在導管消融期間不間斷使用。

艾多沙班的ELIMINATE-AF研究（不間斷NOACvs.不間斷VKA目標INR2.0～3.0）的主要終點是導管消融術后1～90天的全因死亡、卒中和ISTH定義的大出血復合終點。研究目前仍在進行中。劉少穩教授提示，艾多沙班（Edoxaban）以往翻譯為依度沙班，2018年12月在我國獲批上市。艾多沙班在哺乳期用藥的臨床研究還在繼續進行，分析以上已發表的全球性研究結果發現，新型口服抗凝藥物的有效性基本都不劣于華法林，安全性多優于華法林。安全性優于華法林的主要依據是RE-CIRCUIT研究中NOACs與華法林相比減少了大出血77%，同時在亞洲人群（ABRIDGE-J研究）也得出同樣的結果。

第5項研究是AEIOU研究[不間斷NOAC（阿哌沙班）vs.間斷VKA]。主要終點：隨機分組到導管消融術后1個月的臨床顯著出血和血栓栓塞事件，該研究仍在進行中。

這些研究結果公布或進行后，國際指南中就進行了一些相應的更新。2017年HRS/EHRA/ECAS/亞太心臟節律協會（APHRS）/拉美心臟起搏與電生理協會（SOLAECE）房顫消融術專家共識聲明提出，推薦對于已經使用華法林或達比加群抗凝治療的患者，房顫消融的圍手術期無需間斷使用華法林、達比加群（IA推薦）。對于已經使用利伐沙班抗凝治療的行房顫消融的患者，無需間斷使用利伐沙班治療（IB-R）。RE-CIRCUIT研究的良性結局支持一類推薦證據級別，但如前所述由于該研究不具備足夠的統計學效能，因此證據級別降低為IB。

該指南的證據等級和常規指南存在一些差異。A表示來自≥1項隨機化臨床試驗的高質量證據，或高質量隨機化臨床試驗的薈萃分析，或≥1項隨機化試驗的高質量注冊研究。B-R表示來自≥1項隨機化臨床試驗的中等質量證據，或中等質量隨機化臨床試驗的薈萃分析;B-NR表示來自≥1項設計良好且執行良好的非隨機研究、觀察性研究或注冊研究的中等級別證據;C-EO定義為基于共識制定小組臨床經驗的專家共識。

劉少穩教授指出，強調圍手術期的管理十分重要，除了抗凝藥圍術期無需停藥及用藥足量之外，術中導管到位后早期運用肝素高強度抗凝達標，控制活化凝血時間（ACT）300～400s，可減少栓塞事件的發生。而使用新型口服抗凝藥不可回避的問題是其ACT達標的速度比華法林慢，在同樣情況下肝素的使用量超過華法林，這些經驗都需要逐漸積累。有經驗的臨床醫師可能會發現，導管消融術前華法林未停用，術中負荷量肝素需要達到ACT300s，可能就是以往標準量的2/3，如以往需要負荷量肝素100IU/kg，現在可減至70～80IU/kg。但達比加群等新型口服抗凝藥術前未停用，術中肝素的使用量比華法林增加20%～30%。即是說術中達到目標活化凝血時間所需要使用的肝素量以及所需時間均高于華法林。如果應用新型口服抗凝藥物術中不增加肝素的使用量，ACT達標的時間就會出現明顯延長，從而增加了血栓栓塞風險，因此應注意增加肝素使用量以降低圍手術期血栓栓塞的發生。

導管消融屬于較為復雜的手術，房顫患者的血栓栓塞風險可能較高，因此圍手術期對患者的管理十分重要。比如文獻報道的病例：男性，52歲，陣發性心房顫動（PAF），CHA2DS2-VASc評分為4分，擬行冷凍消融治療，患者術前未停用華法林（INR2.3），術前TEE（經食道超聲心動圖）（-），單次房間隔穿刺后肝素鹽水（10IU/mL）沖鞘，負荷量肝素（100IU/kg），將可調彎12F鞘以更換8F房間隔穿刺鞘，肝素鹽水灌注沖鞘，3分鐘沒有連續沖長鞘，發現鞘管上帶出血栓，立即檢測ACT511秒（負荷量肝素10分鐘后），抽吸血栓失敗，回撤穿刺鞘至右房，手術結束。（KiedrowiczRM，etal.JCardiovascElectrophysiol，2013）。以上病例為何ACT達標還出現血栓？劉少穩教授解釋，完成房間隔穿刺后，當血液流入12F鞘或8F的長鞘管，就如血流到體外一樣，血液將在鞘管內迅速凝固從而發生血栓栓塞。房顫圍手術期管理的關鍵是預防栓塞和出血的風險，其中鞘管管理也十分重要。劉少穩教授談到，對長鞘管術中管理有兩種辦法，一是手術過程中采用持續低濃度肝素沖鞘可防止鞘管內血栓形成。二是可通過術中灌注濃肝素來預防鞘管內血栓形成。這是劉少穩教授個人摸索出的一套方法，20年前最早開展房顫導管消融時，考慮到鞘管內血栓形成的風險，想到往鞘管內灌注濃肝素來預防血栓栓塞是否可行？通過查找文獻發現，針對濃肝素的相關研究顯示，檢驗科的經驗是在體外采血過程中，使肝素和血液始終保持迅速均勻混合，以達到使血液不凝固的目的。那么，需要用多少濃度的肝素？如果往體外采集的1毫升血液里灌注16～20單位肝素可保持血液不凝固。

在圍手術期血栓栓塞預防管理方面，強調導管消融術前進行TEE（經食道超聲心動圖）檢查亦十分必要。指南中還指出，進行房顫消融術的患者應行TEE（經食道超聲心動圖），并且患者接受抗凝治療≥3周是合理的（IIA，CEO）。劉少穩教授指出，標準的華法林和新型口服抗凝藥物在術前必須完善食道超聲檢查。Frenkel等報道（JAmCollCardiolEP，2016）的一項對照研究顯示，盡管所有入組的房顫患者在導管消融術前接受了不小于4周NOAC或華法林抗凝治療，但在隨后進行的食道超聲心動圖檢查中發現，仍有2%～4%的房顫患者存在左心耳血栓。

房顫消融患者是否需要長期抗凝治療？

抗凝治療是房顫患者疾病管理的重要組成部分，能降低血栓栓塞事件發生，但房顫患者導管消融術后如能恢復并維持竇性心律，是否還需要繼續長期抗凝的問題一直存在很大爭議。其實，房顫消融成功后是否需要長期抗凝，不應以患者是否恢復竇性心律作為主要依據，而應綜合患者血栓栓塞的風險去決定治療方案。但有一點可以肯定，現有的很多觀察性研究均提示，導管消融術后能降低房顫卒中的發生率。對于接受房顫導管消融治療的患者而言，導管消融術不能代替抗凝治療。

最新的指南推薦，房顫患者CHA2DS2-VASc評分高，導管消融術后仍需要常規抗凝。多因素分析發現，導管消融術后長期遠期的卒中發生率較相關的因素當中，房顫患者CHA2DS2-VASc評分>2分是最相關的因素。當CHA2DS2-VASc評分>2分，卒中發生率超過兩倍。另外，術后發生房顫復發患者中有相當一部分是無癥狀患者，對此類患者采取常規抗凝策略是存在爭議的。即便如此，為何目前指南還是推薦房顫患者導管消融術后需要CHA2DS2-VASc評分來評估患者是否繼續常規抗凝？最重要的原因是目前還沒有一項多中心隨機對照研究來評估這一問題。

2018年發表于《循環》（Circulation）雜志的美國心臟協會（AHA）科學聲明指出，相關器械檢測出房顫負荷與發生的心血管事件（心衰或卒中）均有相關性，但房顫發生時間與事件存在差異。陣發性房顫與持續性房顫相比，卒中發生率較低;如能將持續性房顫變為陣發性房顫，就能減少30%卒中風險;如能減少陣發性房顫的發生，卒中的風險亦會相應減少。如果這一理論正確，導管消融術后將持續性房顫變成陣發性房顫，即使房顫復發也會減少事件發生率。因此，隨著對房顫治療認識上的不斷進化，未來導管消融術在房顫治療中的地位還將得到進一步提升。

劉少穩教授建議，如果導管消融術后要求停用抗凝藥必須做到兩點：第一，將術后需要抗凝的指標提升一個臺階。比如，我們團隊常規的做法是，以往要求CHA2DS2-VASc評分大于2分即需要常規抗凝治療，導管消融術后可將CHA2DS2-VASc評分分值升高至3分甚至更高時采取常規抗凝。第二，如果導管消融術后患者要求停用抗凝藥，必須密切監測隨訪其是否復發，建議患者定期門診隨訪。

臨床上經?？梢砸姷诫S訪正常和不配合隨訪的兩類患者，其結局恰成對比。一例房顫患者射頻導管消融術前曾4次發生腦梗死，在手術后4年門診隨訪正常，后來一直保持定期門診隨訪，10年以后隨訪仍未發生腦梗死。而另一例陣發性房顫患者，CHA2DS2-VASc評分不高，導管消融手術順利完成，術后5年后復發房顫，患者不配合隨訪，最后發生腦梗死。劉少穩教授總結，房顫消融圍手術期患者血栓栓塞及出血的風險明顯升高，制定安全有效的圍手術期抗凝治療策路是解決這一向題的關鍵。導管消融術后是否需要長期抗凝治療尚有爭議，對于導管消融術后是否還需要常規抗凝的問題，仍需開展進一步隨機對照研究來解答。

2016年ESC房顫管理指南指出，導管消融圍手術期應繼續抗凝治療，術后卒中高?；颊邞L期抗凝治療。推薦所有患者應在導管（IIA，B）或手術（IIA，C）消融后接受口服抗凝治療至少8周。在消融術后表面成功復律的患者，如有卒中風險，應繼續抗凝治療。當計劃行房顫消融后，應在圍手術期繼續服用華法林（IIA，B）或NOAC（IIA，C）。強調導管消融不能替代抗凝治療，消融后應繼續抗凝治療。

劉少穩教授指出，正如指南所強調，高?；颊邔Ч芟谛g后仍應進行長期抗凝治療。有證據表明，成功完成導管消融術后的高?；颊哌h期復發風險仍較高。2015年公布的一項注冊研究通過問卷、心律檢測以及超聲心動圖對2002～2005年間在瑞士日內瓦大學醫院行房顫消融術的264例患者進行平均9.1年隨訪，研究結果提示，對于高?；颊撸–HA2DS2-VASc≥2）成功完成導管消融術后，仍存在較高的遠期復發風險（P<0.001）。

由歐洲心律協會組織的一項調查研究共納入來自歐洲27個中心的1391例房顫消融患者，分析成功手術后的臨床常規管理情況及長期并發癥和安全性，結果顯示術后一年無癥狀房顫患者比例高達54.7%，21.2%的患者因房顫復查再住院。因此對于卒中高?；颊邔Ч芟谛g后應進行長期抗凝治療，考慮因素主要如下：導管消融術后早期和晚期房顫復律常見;導管消融術后常見無癥狀房顫;房顫導管消融可導致左房功能受損，增加血栓形成風險;目前無大型隨機、前瞻性研究證實導管消融術后停止抗凝治療的安全性;直接凝血酶抑制或Xa因子抑制劑較華法林簡便。

劉少穩教授總結說，房顫患者圍手術期的抗凝選擇是十分值得關注的問題，近年來這一領域的研究也獲得了很大進步，也積累了一些有益的經驗。具體來說主要包括以下幾點：一是術前不停用抗凝藥以及合理優化圍手術期抗凝管理。二是新型口服抗凝藥物在導管消融圍手術期的療效與安全性確切，已得到RCT研究的證實以及指南的推薦。三是導管消融術前應該行經食道超聲心動圖（TEE（經食道超聲心動圖）檢查，術前不小于4周NOAC/華法林抗凝治療;四是手術過程中給予充分的肝素對于預防圍手術期血栓栓塞是非常必要的;五是對于房顫消融術后恢復竇律的低?；颊叨ㄆ陂T診隨診也是有效預防卒中的方法。

鏈接《心房顫動：目前的認識和治療建議-2018》帶來哪些新改變？（medlive）

2018年8月，中華醫學會心電生理和起搏分會、中國醫師協會心律學專業委員會心房顫動防治專家工作委員會組織撰寫的《心房顫動：目前的認識和治療建議-2018》正式發布，與2015版相比，新版本有哪些變化呢？劉少穩教授指出，房顫指南更新要比其他一些心血管疾病指南更新得更為頻繁，比如我國高血壓指南歷時8年才進行了更新，而房顫指南平均2～3年就會更新一次，國外房顫指南雖然4～6年才更新一次，但期間還會發布“update”，也就是對部分內容進行修正。導致這一現象的原因，主要是因為相較于其他比較常見的心血管疾病，大家對房顫的認識時間還比較短，在理解和治療方面不如高血壓等疾病成熟，因此，需要根據對疾病認識的逐漸加深而不斷進行修訂。

與2015版相比，新版指南在抗凝治療方面有很大不同，尤其是阿司匹林在房顫抗凝領域的地位下降得很快。以往觀點認為，對于卒中低?；颊甙⑺酒チ志哂幸欢ǖ念A防價值，也就是低卒中風險的房顫患者既可以使用抗凝藥物，也可以使用阿司匹林，或者不進行抗凝治療也可以。但是，隨著循證醫學證據的積累，目前認為阿司匹林在房顫治療中沒有地位，因此，推薦等級由原來的IIA/IIB類降至III類。另外，新型口服抗凝藥（NOAC）地位的變化也比較大。早在2012年的指南中就已經對NOAC進行了推薦，但在近兩年的指南中，NOAC的地位明顯上升，這主要是由于循證醫學證據不斷積累，認為NOAC的有效性不劣于甚至優于華法林，而且更安全。因此，國外指南建議，如果NOAC可及，首選NOAC。從循證醫學證據的角度來講，我國指南也應如此推薦。但考慮到我國國情，指南建議，在綜合考慮后，如果NOAC可及且負擔得起，首選NOAC;反之，首選華法林。

新版對于房顫抗凝治療方面有哪些推薦呢？新版指南中阿司匹林已被降為III類，也就是說阿司匹林對患者甚至是有害的。之所以要反復強調這一點，是因為國內很多房顫患者仍在應用阿司匹林。臨床醫師最主要的任務是幫助患者解決問題，底線是不能對患者造成傷害，因此，醫師應牢記阿司匹林對房顫患者無益甚至有害，房顫患者即使不進行抗凝治療，也不應使用阿司匹林。另一方面，NOAC的地位不斷提高，其適應證范圍也不斷擴大。

對于抗凝的風險如何管理的問題，近年來的經驗也日益得到積累。對于一些臨床常見問題，比如，出血后應如何管理？是否需要繼續使用抗凝藥物？以往只推出專家共識，而目前已經提出了相關循證醫學證據。對于輕微出血或不嚴重出血，給予干預后仍需繼續服用抗凝藥物;對于嚴重出血，比如顱內出血，建議多學科共同評估出血原因，同時還需要考慮患者的卒中風險情況，如果卒中風險較高，則建議換用另一種抗凝藥，此外可適當減量。

房顫抗凝是房顫治療中最重要的一點。改善患者癥狀，可以使用控制心室率的藥物和抗心律失常藥物，但是，多年來的研究結果證實，想要真正改善患者預后還需要進行抗凝治療，其獲益遠超其他治療。數據顯示，抗凝治療可以減少卒中事件60%～70%，減少死亡率20%～30%。對于慢性病來講，這種獲益是非常了不起的，因此應推薦積極抗凝。當然，抗凝是一把雙刃劍，我們都會擔心抗凝治療帶來的出血風險，只要獲益明顯大于出血風險，就應接受抗凝治療?？傮w來講，國內的抗凝治療還遠遠不夠，需要借助學習指南的契機，不斷普及這種理念。

對于房顫患者來說，另一種獲益非常大的治療方式就是導管消融術。這一技術真正用于臨床僅20年，其中，肺靜脈隔離是房顫導管消融的核心技術。自2011年以來，指南一直將藥物治療無效的陣發性房顫作為導管消融的I類推薦;對于陣發性房顫患者，甚至不需要嘗試藥物治療，可以直接行導管消融（IIA類推薦）。

2016年以來發布的國內外指南，相較于以往指南主要有兩點變化。第一個變化是房顫合并心動過緩，也就是快慢綜合征的處理。對于這類患者，以往指南建議安裝起搏器，而新指南明確指出可先行導管消融以避免植入起搏器，是IIA類推薦。導管消融術后，如果房顫不復發，大多數患者的心動過緩也會好轉。十幾年前剛開始導管消融治療時，劉少穩教授就曾對這類患者嘗試進行了導管消融，長期隨訪發現患者的預后很好。隨著對疾病的認識和臨床經驗的積累，目前指南推薦這類患者首先嘗試進行導管消融治療，因為導管消融很可能同時解決兩個問題，即當快速性心律失常好轉，慢性心律失常也會隨之好轉。

另一個方面的變化就是心衰合并房顫的治療。以往認為導管消融對于心衰合并房顫患者可能有效，最近的循證醫學證據顯示，導管消融可以改善患者的預后。例如，近期的兩項全球多中心隨機研究均顯示，與優化藥物治療相比，導管消融能夠減少50%的全因死亡。因此，導管消融在這類患者中的地位明顯提高?？傊?，隨著臨床醫師對疾病和新技術認識的不斷進步，比如對心動過速和心動過緩、心衰和房顫的關系，以及導管消融技術、三維標測技術等，導管消融的適應證未來將不斷擴大。

專家小傳

劉少穩，現任上海市第一人民醫院心內科主任、心血管疾病教研室主任、上海市心臟病急救中心主任。曾在大連醫科大學第一附屬醫院心內科工作，后赴意大利羅馬大學醫學院心臟及大血管疾病研究所和法國馬賽大學醫學院北方醫院心內科研修和工作多年，獲得瑞典隆德（Lund）大學博士學位。2004年被引進到復旦大學附屬中山醫院、上海市心血管病研究所，擔任心內科副主任、教授、主任醫師、博士研究生導師。2008年2月調任上海交通大學附屬第一人民醫院，擔任心內科主任、心血管病教研室主任、上海市心臟病急救中心主任。劉少穩教授對各種類型心律失常的診斷和治療進行了深入的研究，積累了豐富的經驗，在心房顫動和復雜心律失常的治療和經導管消融治療快速性心律失常方面處于國內領先水平，對于導管消融治療心房顫動技術在我國的開展和推廣做出重要貢獻。劉少穩教授所參與的研究獲得省級科研成果4項，國家科學技術進步二等獎1項。在心房顫動和復雜心律失常的介入治療領域頗有建樹，開展多項新技術，獲得多項研究成果，主編的《心房顫動與導管射頻消融心臟大靜脈電隔離術》一書是我國第一部房顫導管消融治療方面的專著，發表學術論文200余篇，其中SCI論文30篇，主編專著2部（中英文專著各1部）。擔任國際心律學會會員、美國心臟學會和美國血栓學會會員、亞太心律學會委員、中華醫學會心臟電生理和起搏分會心房顫動專家工作組成員、中華醫學會心血管病學分會心律失常專業學組成員、中國醫藥生物技術協會心電學技術分會常務委員、上海醫學會心血管病?？品謺瘑T、上海醫學會心血管病?？品謺碾妼W組組長、上海生物工程學會心臟節律分會副主任委員等職，并擔任《中華心律失常學雜志》《中國循環研究雜志》和《臨床心電學雜志》等雜志的編委。劉少穩教授主管的心內科擁有床位147張，包括南北3個普通病區、2個CCU病區、心臟導管室、心電圖室、心超室、心臟病研究室等部門，是前衛生部心律失常介入培訓中心、冠脈介入培訓中心、住院醫師規范化培訓基地、國家藥物臨床試驗機構和上海市心臟病急救中心，博士、碩士研究生培養基地及博士后流動站。2011年心內科出院人數為近5000人次，門診量為21萬余人次，各種心臟介入檢查和治療將近3000例。