圍術期異體輸血對食管癌患者預后的影響

陳玉娟，王娜

(福建省腫瘤醫院，福建醫科大學附屬腫瘤醫院輸血科，福州 350014)

食管癌(Esophageal carcinoma，EC)是一種常見的上消化道惡性腫瘤，占食管腫瘤的90%以上，其發病率和死亡率分別位于全球癌癥的第9位和第6位[1]?，F階段手術切除是食管癌治療的主要首選治療方法，由于食管癌手術過程中創傷較大出血較多[2]，同時腫瘤本身引起的梗阻、出血和狹窄等常常導致患者有不同程度的貧血，因此圍術期輸血是部分食管癌患者手術期間的重要治療手段之一。近年來許多文獻報道顯示腫瘤患者圍術期輸血促進惡性腫瘤的術后復發，影響腫瘤患者的術后生存期[3-5]；但也有報道顯示圍術期輸血與食管癌患者術后遠期預后沒有顯著相關性[6]。針對此爭議，本研究對在我院住院手術的304例食管癌患者的病歷資料進行回顧性分析，探討食管癌患者接受圍術期輸血對其術后生存率的影響，為制定臨床治療方案提供一定的參考。

1 資料和方法

1.1 資料 2010年1月至2011年12月福建省腫瘤醫院食管癌專業組行根治性手術治療304例食管癌病人，有完整臨床資料男215例，女89例，平均年齡（50.42±9.11）歲。Ⅰ期39例，Ⅱ期112例，Ⅲ期153例（TNM分期法，見1.2.3）。

同時記錄患者的手術治療情況 （包括手術類型、手術方式、手術前后放化療、術中出血情況及是否輸血等）；腫瘤情況（包括類型、位置、大小、分化程度、轉移情況等）；實驗室檢查：Hb、PLT、APTT、PT、INR、FIB、TT、DD、腫瘤標志物、輸血前Hb、輸血前 PLT、輸血前 PT、APTT、INR、FIB。 近期恢復指標：ICU住院日、手術當次總住院日、術后并發癥。遠期預后指標：半年、一年、三年和五年生存率。

1.2 研究方法 采用回顧性研究，收集病人基本信息、臨床資料，對研究對象進行電話隨訪，以病人手術日為起點，至病人復發、死亡或5年未復發為終點。

1.2.1 合格研究隊列入組標準 入選者不限年齡、性別；病理證實為食管癌；首次行食管癌根治術手術治療；符合本研究治愈性切除標準。

1.2.2 本研究人群排除標準 確診非食管癌患者或同時合并其他惡性腫瘤者；癌腫破裂者；非首次原發性食管癌切除術；腫瘤不能完全切除或術中需切除其他臟器者；術后一個月內復發者；術后一個月內失訪者；圍術期死亡患者；

1.2.3 TNM分期標準 采用2009第七版的食管癌TNM分期標準。

1.3 統計學方法 采用20.0軟件進行統計分析。采用 χ2檢驗、Kaplan-Meier曲線、Log-Rank 檢驗和COX回歸法進行分析。P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床指標

2.1.1 研究對象一般情況比較 兩組患者一般情況比較可以看出，兩組患者年齡、術前血紅蛋白水平和PLT水平比較差異顯著，比較有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者性別、吸煙情況、高血壓發生情況、術前是否放化療、術后放療、化療、術后CIK治療、術前PT、術前白蛋白水平和術前血肌酐水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 研究對象一般情況比較

2.1.2 腫瘤臨床病理特征 比較兩組患者腫瘤臨床病理特征發現，兩組患者在腫瘤大小、TNM分期方面比較差異顯著，比較有統計學意義（P＜0.05），而患者腫瘤部位、分化程度、遠處器官轉移等比較差異沒有統計學意義（P＞0.05），見表 2、表 3。

2.2 兩組患者ICU住院天數、術后感染情況、總住院時間比較 兩組患者入住ICU時間輸血組為（5.12±3.07）d，非輸血組為（5.01±2.94）d，兩組比較差異沒有統計學意義；住院時間比較輸血組為（22.35±10.23）d， 非輸血組住院天數為 （19.27±10.79）d，2組比較無統計學差異；兩組患者術后感染情況比較差異無統計學意義；見表4。

表2 食管癌臨床指標與圍手術期輸血的關系

表3 圍手術期輸血與腫瘤分期

表4 兩組患者ICU住院天數、術后感染、總住院時間比較

2.3 生存分析 304例入組食管癌患者在隨訪期內死亡 98 例，平均生存時間為（46.21±19.57）月，1、3和5年總生存率分別為90.8%、74.6%和62.4%，其中輸血組患者的平均生存時間為 （40.15±11.46）月，非輸血組的平均生存時間為（50.64±10.27）月，2組間差異有統計學意義。

單因素生存分析提示未輸血與輸血組患者預后比較差異無統計學意義(P＜0.05)。見圖1。

圖1輸血組和非輸血組食管癌患者的預后

輸血量＜2U、3～4U、＞4U 的患者中位生存時間分別為49、46、42個月，但三者生存率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見圖2。

不同TNM分期患者的預后輸血組和非輸血組差異明顯(P＜0.05)。見圖3。

圖2不同輸血量食管癌患者的預后

2.4 Cox回歸模型多因素分析 把年齡、腫瘤大小、TNM分期、術前是否貧血、圍術期輸血情況納入Cox回歸模型進行分析，結果顯示腫瘤大小、TNM分期、圍術期是否輸血及輸血量對食道癌患者術后生存的影響差異有統計學意義(P＜0.05)，是影響食道癌患者術后生存的重要因素。腫瘤＞5cm的患者死亡風險相對于腫瘤＜5cm的HR為2.54(95%CI為1.09～5.88)；TNM分期III的患者死亡風險相對于TNM分期I、II的患者的HR為2.16(95%CI為1.21～3.94)；圍術期輸血患者死亡風險相對于未輸血者的 HR 為 3.11(95%CI為，1.34～4.98)；圍術期輸血＞2U患者死亡風險相對于輸血＜2U者的HR 為 2.03(95%CI為 1.89～4.55)；見表 5。

3 討論

圖3不同TNM分期輸血組和非輸血組食管癌患者的預后

表5 多變量COX回歸分析結果

食管癌患者往往合并有不同程度的貧血，因此患者圍術期接受輸血比較常見[7]。盡管近年來隨著手術技術的改進、手術器械的更新和管理的提高，圍術期輸血率有所下降，但報道顯示食管癌患者圍術期輸血的發生率仍然較高[8，9]。輸血對于食管癌伴有貧血病人的外科治療有重要的價值，可有效地補充血容量、改善循環、增加攜氧能力，改善病人一般情況，保證手術治療的安全并促進病人的康復，但同時也會影響患者的預后情況[10]。有關食管癌患者圍術期輸血對其手術后效果及患者近遠期預后的影響的研究較少，研究結果也尚未完全統一，較多學者研究認為圍術期異體輸血影響腫瘤患者的預后與抑制免疫系統功能有關[11]。且術中輸血量是影響患者預后的獨立因素[12-15]，但也有報道認為目前并未有充足的證據顯示圍術期輸血與腫瘤患者的預后存在直接相關性[16]，不同研究病人納入標準不同，可能是導致結果分歧的主要因素。

在本研究中，我們發現食管癌患者圍術期接受異體輸血的比例較高，46.05%(140/304)患者需輸血，53.95%(164/304)的食管癌患者未接受圍術期輸血。楊剛華研究發現食道癌患者圍術期接受輸血的患者為48.41%，這與本研究結果基本一致[17]。

有學者對胃癌根治術患者的病歷資料進行回顧性分析發現，圍手術期是否需要接受異體輸血與患者年齡、術前患者是否貧血及手術持續時間等因素相關。與上述研究結果一致，本研究結果顯示年齡、術前血紅蛋白水平、PLT水平、病人腫瘤大小、TNM分期等是食管癌患者圍術期是否接受異體輸血的危險因素。年齡大的患者、術前貧血的患者、PLT水平較高、腫瘤直徑＞5cm的患者接受圍術期輸血的幾率較大。

另外有研究認為腫瘤患者圍術期接受輸血的幾率和輸血量隨著腫瘤直徑增大、TNM分期增加以及腫瘤侵襲程度增加而顯著升高。本研究結果并未發現腫瘤的組織學分級、腫瘤侵襲程度增加、淋巴結切除數目增多與圍術期輸血存在相關性，這可能與本研究病例數相對較少、研究中未排除其他諸如術前放化療等混雜因素等有關。中晚期腫瘤患者一般情況較差、手術范圍較大、術中失血較多，因此許多患者圍術期需要接受輸血。

臨床研究指出圍手術期輸血促結腸癌，肺癌、乳腺癌及腎癌等惡性腫瘤患者術后的復發并降低患者5年生存率，促進結腸癌患者的肝轉移和肝癌細胞的血行播散和遠處轉移，并且輸血的量與生存期成負相關[18-20]。本研究結果也發現食管癌患者圍術期是否接受輸血與患者的年齡、術前貧血情況、腫瘤TNM分期等具有相關性，且圍術期輸血是影響食道癌患者預后的獨立因素。這與上述研究結果一致?？梢钥闯?，圍術期輸血增加了食管癌患者腫瘤復發的機會，降低了生存率，對患者的近、遠期療效均有影響。

圍術期輸血能改善腫瘤患者的貧血癥狀和生活質量，但卻不能提高患者的疾病預后，甚至影響了其術后生存率。異體血的輸入可能降低了患者的免疫功能，從而導致腫瘤復發。有學者指出食管癌患者圍術期輸異體血后，外周血體液免疫指標IgG、IgA、IgM水平持續下降，提示機體B細胞產生抗體減少，而T淋巴細胞亞群CD3、CD4水平明顯降低，CD8和CD4+/CD8+水平則顯著上升[21]。進一步研究發現食管癌圍手術期輸異體血造成免疫抑制的原因是IFN-γ和TNF-α的降低，降低的原因是因為IL-10升高[22，23]。除此之外輸血會導致NO生成減少，繼而使具有細胞毒作用的OH和NO2減少，殺傷腫瘤細胞和病原微生物能力降低。

本研究結果顯示，圍手術期輸血尤其是術中輸血對患者預后的不良影響較大，這與相關研究結果一致。因此，對圍術期貧血患者可采取其他方式盡量糾正其貧血，如補充鐵劑、葉酸等，也可應用促紅細胞生成素來糾正貧血。術中應仔細操作，縮短手術時間，減少出血，盡可能避免異體輸血，如確需輸血，則應盡量使用去白紅細胞制品，并增加術中自體血回輸比例。本研究還觀察到輸血量與病人預后的相關性，因此臨床手術過程中盡可能減少輸血，如果必須輸血，也應控制輸血量。

綜上所述，食管癌患者圍手術期異體輸血是影響患者術后生存的獨立預后因素，應謹慎對待食管癌患者圍手術期輸血，盡可能避免。

由于研究條件和水平所限，本研究尚存在很多不足之處，如納入樣本量少，對圍術期患者一般資料及手術資料的收集不夠全面，對輸血具體量化后對患者預后的影響分類還可進一步細化等，今后將擴大樣本量，更加全面的對患者的臨床資料進行收集分析，同時試圖在圍術期異體輸血影響食道癌患者預后的原因方面進行進一步探討。